#paper doi:10. 1186/s42825-019-0012-x Nature Communication. Quantitative and structural analysis of isotopically labelled natural crosslinks in type I skin collagen using LC-HRMS and SANS 本文介绍了对使用LC-HRMS和SANS对标记同位素的天然交联物在I型皮肤胶原蛋白中进行定量和结构分析的研究。研究重点放在皮肤中的两种主要交联物HLNL和HHMD上，它们被同位素标记并进行分析，以了解它们的结构变化以及与硫酸铬的相互作用。研究强调了开发一种良性交联方法的重要性，以保留胶原蛋白的固有物理特性，特别是在皮革制造行业。主要发现包括确认HLNL和HHMD中各有一个亚胺基，使它们容易在低pH值下降解，并由于极端pH值变化和铬鞣制造导致胶原蛋白的结构变化。本研究使用的分析方法也可应用于研究其他胶原组织中的人工交联，用于生物医学应用。 这个算是人类第一篇弄清楚了胶原蛋白到底有哪些交联键~~所以化学交联的方法基本没戏，还是生物方法吧。~

#paper doi:doi.org/10.1021/acs.analchem.2c05065 RETURN TO ISSUEPREVARTICLENEXT Simultaneous Dual-Wavelength Source Raman Spectroscopy with a Handheld Confocal Probe for Analysis of the Chemical Composition of In Vivo Human Skin 介绍了一种便携式共焦拉曼光谱系统，具有同时双波长光源和迷你手持探头，用于分析体内人体皮肤的化学成分。该系统能够同时获取指纹区（450−1750 cm−1）和高波数区（2800−3800 cm−1）的光谱，解决了当前商用CRS系统的局限性。关键点包括创新设计结合671和785 nm激光、精确的拉曼光谱分离算法（PRSSA）用于解耦FP和HW光谱，以及数据采集时间减少超过50%。该系统在快速和超宽带光谱采集方面表现出色，显示了在临床工作流程中整合CRS的潜力。 最近可能搞个拉曼光谱仪做美容

#paper A computational framework for neural network-based variational Monte Carlo with Forward Laplacian doi: https://doi.org/10.1038/s42256-024-00794-x 北大和字节跳动合作的文章，关注是因为一直在看计算化学领域的一些新进展。字节跳动和北京大学团队共同研究，针对神经网络变分蒙特卡罗（NN-VMC）在处理大规模量子系统时计算成本高的问题。 2. 研究团队创新性地提出了“Forward Laplacian”计算框架，通过前向传播直接高效计算神经网络相关拉普拉斯部分，显著提升NN-VMC计算效率。 3. 他们还设计了名为“LapNet”的高效神经网络结构，利用Forward Laplacian优势，大幅减少了模型训练所需的计算资源。 4. 结合Forward Laplacian和LapNet的NN-VMC方法在多种化学系统中展现出优越的性能，可准确计算绝对能量和相对能量，与实验数据和金标准计算方法吻合度高。 5. 尽管已有显著进步，但团队指出，未来还需要将更多化学和物理知识融入NN-VMC方法中以解决部分应用场景中的差异问题，同时Forward Laplacian有望在更广泛的量子力学及基于神经网络的偏微分方程求解领域发挥作用。

#paper: doi:doi.org/10.1186/s42825-019-0012-x Quantitative and structural analysis of isotopically labelled natural crosslinks in type I skin collagen using LC-HRMS and SANS 这篇文章主要介绍了使用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）和小角散射（SANS）技术对I型皮肤胶原蛋白中的同位素标记天然交联物进行定量和结构分析的方法和结果。这项研究对于了解皮肤胶原蛋白的结构和功能具有重要意义。 1. 样品制备：研究使用了同位素标记的I型皮肤胶原蛋白样品，通过特定的实验方法进行制备。 2. 液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）分析：研究使用LC-HRMS技术对样品中的同位素标记天然交联物进行定量分析。LC-HRMS技术能够提供高分辨率和高灵敏度的分析结果。 3. 小角散射（SANS）分析：研究使用SANS技术对样品中的同位素标记天然交联物进行结构分析。SANS技术能够提供关于样品中交联物的大小、形状和分布等信息。 这篇论文的优势包括： 1. 综合分析方法：研究采用了LC-HRMS和SANS两种不同的分析技术，能够从定量和结构两个方面全面地研究同位素标记天然交联物。 2. 高分辨率和高灵敏度：LC-HRMS技术具有高分辨率和高灵敏度的特点，能够提供准确的定量分析结果。 3. 结构信息获取：SANS技术能够提供关于交联物的结构信息，有助于深入了解其在皮肤胶原蛋白中的分布和作用。 然而，这篇论文也存在一些局限性： 1. 样品限制：研究中使用的是同位素标记的I型皮肤胶原蛋白样品，可能无法完全代表自然状态下的胶原蛋白。 2. 技术限制：虽然LC-HRMS和SANS技术在分析同位素标记天然交联物方面具有优势，但仍然存在一定的局限性，如分析时间较长、设备成本较高等。 3. 结果解释：由于同位素标记天然交联物的复杂性，对于分析结果的解释可能存在一定的挑战，需要进一步的研究和验证。 总体而言，这篇论文通过综合应用LC-HRMS和SANS技术，提供了一种定量和结构分析同位素标记天然交联物的方法，并揭示了其在I型皮肤胶原蛋白中的特征和作用，为进一步研究皮肤胶原蛋白的结构和功能提供了重要的参考。 这文章证是我的研究方向，帮助很大

#paper doi:10.4161/bioe.28791 Bioengineered collagens: Emerging directions for biomedical materials 1. 胶原蛋白作为生物医学材料的历史和应用。 2. 动物胶原蛋白的局限性及疾病传播风险。 3. 重组胶原蛋白技术的发展，特别是在大肠杆菌中表达的细菌胶原蛋白的特性和潜在应用。 4. 生物工程方法改善胶原蛋白稳定性和功能的可能性。 5. 不同系统（如酵母、昆虫细胞、植物、微生物）用于胶原蛋白的生产。 6. 细菌胶原蛋白的特性、稳定性、非免疫原性和生产方法。 7. 结合生物工程技术，设计出具有特定功能的胶原蛋白结构。

#paper doi:10.1016/j.heliyon.2023.e17575 AI in drug discovery and its clinical relevance 一篇综述，这篇文章是近年来我觉得还不错的从临床角度介绍了一下目前AI制药行业的发展，基本上涵盖了几种AI的功能目标。 虽然能看出来作者的AI药物设计水平不够深入，但是不方案从这件事情的本院入手，即FDA的评审通过及临床角度来进行评价。 所以作为一个入门的综述还是非常好的，大家对这个行业感兴趣都可以看一看

#paper doi:10.1093/bioinformatics/btad596 DeepCCI: a deep learning framework for identifying cell-cell interactions from single-cell RNA sequencing data 一个新的框架，在用scRNA的数据来解释细胞互作，不过我觉得最大的问题是，看了一下他的训练集和数据集，还是通过对于scRNA的初步处理数据，即做到uMAP的降维分类后就来训练，还是非常初级的想法，真正的细胞互作的机理在这个颗粒度下的解释会很糟糕。不过也算是一个跨领域的应用 值得鼓励

#paper Cell2Sentence: Teaching Large Language Models the Language of Biology doi:10.1101/2023.09.11.557287; 该论文提出了一种称为Cell2Sentence的新方法,以便使大规模语言模型能够在单细胞转录组数据上进行训练。 该方法将基因表达配置文件表示为文本序列,作者称之为“细胞句子”。 这些细胞句子由基因名称组成,这些基因名称根据表达水平排序,从而创造了一个稳健且可逆的生物数据编码。作者的研究表明,细胞句子以语言模型易于理解的格式正确编码了基因表达数据。 在这些细胞句子上微调的语言模型不仅稳健收敛,而且与从零开始训练的模型或其他专门用于处理单细胞RNA测序数据的前沿深度学习模型相比,在与细胞句子相关的任务上的表现显著提高。 细胞句子可以与文本注释无缝集成,以执行生成和总结任务,这两种任务都从自然语言预训练中受益。 事实上,在使用Cell2Sentence生成的细胞句子上应用任何基于文本的体系结构没有理论限制。 作者的发现强调了迁移学习在这一交叉学科设置中的好处。 总之,该方法提供了一种简单、可适应的框架,利用现有的语言模型和库将自然语言和转录组学相结合。 作者证明了语言模型可以被进一步微调以生成和理解转录组学数据,同时保留其生成文本的能力。这为分析、解释和生成单细胞RNA测序数据开辟了新的途径。 关键贡献包括: 引入Cell2Sentence,一种有效的方法,可以将单细胞数据表示为文本序列。 证明了大规模语言模型可以在细胞句子上进行微调,以生成准确的细胞类型并理解转录组数据,从而预测细胞标签。 提供了一个简单且模块化的框架,利用流行的LLM库将LLM适配到转录组学。 Cell2Sentence模型的关键思想是将单个细胞的基因表达谱转换成基因名称的文本序列,这些基因名称按表达水平排序。具体来说:对单细胞RNA测序数据进行标准预处理,包括过滤低质量细胞,归一化计数矩阵等。对每个细胞的基因表达式进行排序,排序根据每个基因的表达量从高到低进行。将排序后的基因名称序列作为该细胞对应的文本,称为“细胞句子”。可以在细胞句子中加入元数据,如细胞类型等 biological annotations。现有的预训练语言模型可以在这些细胞句子上进一步微调,学习细胞句子的分布。微调后的模型可以用于下游任务,如根据细胞类型提示生成细胞句子,或者根据细胞句子预测细胞类型等。生成的细胞句子可以转换回基因表达空间,用于后续分析。整个框架提供了一种直接运用现有语言模型处理转录组学数据的灵活方法。 Cell2Sentence的关键创新在于提出了一种可逆的细胞表达至文本序列的转换,将单细胞数据表示成语言模型可以处理的格式。研究表明,该转换可以高效地在两个模态之间传递信息,为应用自然语言模型提供了可能。 这是我看到的第一个大模型的方法在基因和单细胞分析上，一看就是一个学生作品，比如关于转录中，上下游的调控，和基因的异质性的问题都没有考虑。 不过把，我倒觉得是个进步，随着AI的深度介入，如果真的在 DNA-RNA-蛋白质建立起来了一个庞大的对应关系库。 那么人类的再生医学会有质的飞跃，而且我觉得这个时间不会太久。

#paper doi:10.1101/2023.07.27.550799v3.full.pdf Context-Dependent Design of Induced-fit Enzymes using Deep Learning Generates Well Expressed, Thermally Stable and Active Enzymes 这篇文章提出了一种新的酶设计方法： 提出了一种新的酶设计策略CoSaNN,利用深度学习结构预测模型AlphaFold来生成新酶的构象。这种方法考虑了氨基酸序列段落在不同构象环境下的折叠方式,可以更准确地预测嵌合序列的构象。 在序列优化设计阶段,该方法没有仅仅依赖RosettaDesign,而是同时采用了基于图神经网络的ProteinMPNN模型。 ProteinMPNN可以学习序列与构象之间的高阶非线性关系,生成更可折叠的序列。 额外训练了一个预测可溶性表达的图神经网络分类器SolvIT,作为酶设计流程中的另一层优化,提高高表达酶的生成概率。 在ROK糖激酶家族中,利用该方法成功设计了活性高、热稳定性强、高表达的新酶。一些设计的酶表现出比模板酶更好的催化特性。 该方法证明了深度学习模型可以捕捉复杂蛋白质的构象变化和序列关系,在保持催化活性和调节机制的同时实现大范围改造酶的结构。这为定向生物技术应用开辟了新的途径。 但是： 这个文章并没有提到，在activate site 不明确的情况下该如何设计酶，也就是说还是需要生物上探明了 activate site 再进行新的酶定向进化。

#paper Role of neuroinflammation in neurodegeneration development doi:10.3892/mmr.2016.4948 这是一篇综述，陕西师范大学夏海滨/张伟锋教授团队，主要介绍炎症 神经退行病变之间的关联和联系，介绍了目前被生物信息及试验验证的一些总结，以及正在临床方面的进展。 总体来说，就是目前从国际上，越来越认可很多的严重疾病，比如神经退行病变，癌症的初始诱因都是炎症的持续发展，免疫系统的混乱以及细胞功能的变化。 从药物公司的角度来说，我有一个横向的很好的对比思路。 这个器官及细胞炎症的症候很能对应起中医的“湿气”，然而调控所谓的“湿气”其实就是把免疫系统调节正常。 免疫是一个直到目前为止，西方医学理论都没有完整的体系化解释清楚的一个大的系统性问题。 等待AI和更多的生物信息学介入，会让生物带来全新的革命。 至少这几年卖的最好的药 基本都是 单抗和细胞治疗，本质上都是免疫调节。

#paper Reduced hepatocyte mitophagy is an early feature of NAFLD pathogenesis and hastens the onset of steatosis, inflammation and fibrosis doi: 10.21203/rs.3.rs-2469234/v1. 这个文章很有意思。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种全球流行性慢性疾病，是由肝细胞中肝脏脂肪过度堆积导致，因此也称为肝脏脂肪变性。临床范围包括，包括肝脂肪变性（NAFL，超过5%的肝细胞中脂肪堆积）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH，其特征是存在肝细胞损伤、纤维化炎症等）、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD与代谢综合征的特征密切相关，包括肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、2型糖尿病和血脂异常。 现在基本上 35岁以上，有轻度的高血脂的人群或多或少都会出现脂肪肝。 传统的认为 脂肪肝都是吃的和代谢的问题，但是随着我们自己团队对于衰老模型的认识逐渐加深，以及各方的了解，其实非细菌性引起的各项炎症，也是引发癌症，NASH这种隐性疾病的元凶。 这一点和中医不谋而合，特别想中医上说的湿气重。 其实就是体内炎症无法清除干净的问题。 这两年真的是生物的好时候来了啊！生物信息学越来越多的应用，最终返璞归真，期待着采用天然产物来控制疾病到来的那一天。

#paper doi:https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.01.014 Artificial Intelligence in Pharmaceutical Sciences 这篇文章是国内几个大学发表在 engineer的综述文章，我的评价就是对于想进入AI制药领域的来说，是一个对于历史的很好总结，不过对于未来的展望，明显还是功力不足。 是一个纯外行的角度，在看制药行业的发展，明显没有深入制药领域并结合AI来进行分析。 这篇文章大家可以作为一个入门文章看一看。

#paper De novo design of protein interactions with lerned surface pingerprints doi: 10.1038/s41586-023-05993-x. 文章的主要思路是分为三个阶段：（1）使用MaSIF-site预测目标蛋白质表面上具有高结合倾向的埋藏界面位点；（2）使用MaSIF-seed基于表面指纹寻找互补的结构基元（结合种子），这些基元具有与目标位点相匹配的特征；（3）将结合种子移植到蛋白质骨架上，使用Rosetta优化设计界面，增加稳定性和额外的接触。 文章的主要结论是，作者利用这种表面为中心的方法成功地设计并实验验证了针对四种蛋白质靶标的从头结合剂：SARS-CoV-2刺突蛋白、PD-1、PD-L1和CTLA-4。其中一些设计经过实验优化，而另一些则完全在计算机上生成，达到了纳摩尔级别的亲和力。结构和突变分析显示预测非常准确。总体而言，作者的方法能够捕捉分子识别的物理和化学决定因素，为从头设计蛋白质相互作用以及更广泛地设计具有功能的人工蛋白质提供了一种方法. 以上是通过chat GPT总结的。 不过我读完的感受就是，我并不认为这篇文章的水平是 nature 正刊的水平， masif 的算法在蛋白质结构对比上确实有用，但是背后有个深层次的问题这篇文章没有谈到，即目前来说，对于已知蛋白设计一个有效的配体蛋白，算法已经比较丰富了。并且最近2年发的文章已经有很好的实验结果来验证。 但是对于结构全新，或者说没有任何可用配体的蛋白来说，这个挑战非常巨大，文章并没有提到这种问题出现后的解决思路，而且甚至算法的创新比不上前段时间的 baker 的 rf diffusion. 总之吧 现在真的是蓝海市场。 这个领域机会太多了

#paper A novel protein RASON encoded by a lncRNA controls oncogenic RAS signaling in KRAS mutant cancers doi: 10.1038/s41422-022-00726-7. Cell Research . 这篇文章是我最近精读的一篇文章，作者我都认识，做的靶点恰恰是我们正在做的。所以聊了很多。 这是很有可能针对未来一个大癌症种类的核心解决方案。 只不过现在rason 的结构还没有解析出来。 我们看看今年怎么处理一下。

#paper Klippel-Feil Syndrome: Pathogenesis, Diagnosis, and Management doi: 10.1093/eurheartj/ehab424 这篇文章主要讲了先天性脊柱畸形 klippel-feil综合症一些活跃突变和关键性信号通路的研究。 与一般的假设不同，传统普遍认为先天性脊柱畸形一般都是与脊柱神经系统相关的调控基因有关。但实际上，从Kippel-feil综合症，患者同样具有其他疾病的显著特征。 带来一些新的思路

#paper doi:https://doi.org/10.1038/s41467-022-35343-w Machine learning models to accelerate the design of polymeric long-acting injectables 2023年第一篇吸引我注意的计算生物学的论文。 这篇文章刚好提到我们最近的一个研究方向，不错不错，说明我司都踏在点子上了。 这篇文章主要是介绍了一种如何通过计算来设计长效药物结构的方法。虽然看内容，里面的计算工具和思想还是AI从业人员不难想到，通过AI学习长效药物的特征，从而预测新的药物结构释放效率。 但是揭示的结论确实和我司考虑的方向一模一样。 人类历史上很多药物都是马马虎虎上市的，有太多可以改进的地方了。 加油2023

#paper doi:10.1016/S1473-3099(22)00291-2 Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2022 Aug 8:S1473-3099(22)00291-2. . 这篇文章非常好的梳理了正在北美和欧洲大杀四方的rsv 病毒疫苗研发情况。 现在国门打开，未来必然是新冠+rsv+流感的轮流爆发，我司准备开一个这个管线。这篇综述写的非常好。 很有参考价值的梳理了技术路线，临床阶段，为我们的布局很有指导性意义。

#paper https://www.who.int/publications/m/item/plasmid-dna-vaccines-annex-2-trs-no-1028 Guidelines on the quality, safety and efficacy of plasmid DNA vaccines 最近由于工作原因，在跟踪一家国内第一个获得IND药物审批的DNA疫苗，主要团队都工作的接触，还是非常佩服的。全程听了他们的研发流程和路演，确实也经历了非常多的困难。 不过这项技术真的是走在了世界前列。 不过，我这个外行对于直接操作dna 还是或多或少有一些谨慎。 所以找来了这个WHO的指导原则仔细看了看， 结论感觉跟当年的mrna一样，都是暂未发现，但是大规模临床后如何呢？ 只能是时间给答案了。

#paper TET1 is a beige adipocyte-selective epigenetic suppressor of thermogenesis doi: https://doi.org/10.1038/s41467-020-18054-y 关于TET1 ，文献报道Tumor suppressor应该是没有问题，做为重组蛋白治疗肿瘤，我接下来要调研一下临床上哪类肿瘤病人是否有TET1缺失的现象，由此来判断肿瘤是否在TET1不缺失的情况下不好生长，确定其临床价值，还有一个要考虑的是这2篇文章介绍的TET1压抑脂肪细胞热能量代谢，维他命C作用在TET1压制somatic cell reprogramming，这2个现象是否可能导致严重的副作用，限制TET1的剂量

#paper doi: 10.1097/01.prs.0000436812.73412.a4 The embrace Device Significantly Decreases Scarring following Scar Revision Surgery in a Randomized Controlled Trial 这篇文章是上一篇（https://paper-hub.cn/xiangma/paper/430）的引用，主要是想看看医美的产品应用。没想到今年我们做了一些实验后，最近有个大发现，联合我们的生发蛋白及配合其中的胶原蛋白成型机制，可以甚至刺激烧伤病人的恢复后的毛囊分化。 这是个大事。下面的工作是具体的试验和基因编辑模型来看看验证一下猜测。 最近连续推荐是因为我们的药物 找到了新的联合用药和适应症方向！并且是一个前沿性靶点！我们一定要做透！