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1.
2023, Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-023-01540-6
2024-02-29 10:51:00
Choo, ZN., Behr, J.M., Deshpande, A. et al. Most large structural variants in cancer genomes can be detected without long reads. Nat Genet 55, 2139–2148 (2023). https://doi-org-443.webvpn.las.ac.cn/10.1038/s41588-023-01540-6 短读测序(SRS)普遍应用于癌症基因组学研究,但SRS对于检测癌症结构变异(SVs,包括拷贝数改变和重排)的灵敏度有限,特别是大型染色体结构改变,这是因为人类基因组中有许多同源序列。本研究分析了短读全基因组中的“松散末端”——相邻DNA片段之间质量平衡的局部违反,用于检测短读测序遗漏的SVs。作者在1,330个高纯度癌症全基因组的松散末端景观中,发现大多数大于10kb的克隆SVs在人类基因组87%的区域内可以被短读测序完全解析,并且可以准确检测拷贝数。值得注意的是,一些松散末端代表新端粒,可将其作为替代性端粒延长表型的标志,以上发现通过还38例乳腺癌和黑色素瘤病例的长读长测序得到验证。本项研究的结果表明,异常同源重组不太可能驱动大多数大型癌症SVs,总得来说,全基因组SRS数据中的质量平衡分析提供了癌症染色体结构的一个出人意料的完整景象。("松散末端"是指那些在短读测序数据中没有找到匹配的断点末端。这些末端可能是因为基因组重排事件而产生的,这些事件将本不相连的DNA片段的末端连接在一起,形成了新的结合点)
2.
2024, Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-023-01626-1
2024-01-31 19:56:00
#paper Feng, Y., Xie, N., Inoue, F. et al. Integrative functional genomic analyses identify genetic variants influencing skin pigmentation in Africans. Nat Genet (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01626-1. 肤色是人类群体间一个显著的差异性状,具有高度遗传性的复杂性状,受到数百个基因位点的影响,其遗传基础尚未完全阐明。本篇文章作者采用了综合的功能基因组学分析方法,揭示了影响非洲人群肤色的遗传变异。该研究团队通过全基因组关联分析(GWAS)和自然选择扫描,鉴定了与肤色相关的单核苷酸多态性(SNP),利用大规模平行报告基因检测技术(MPRA),他们测试了这些SNP的调控活性。作者进一步使用 Hi-C 和 H3K27ac HiChIP 技术,构建了高分辨率的染色质相互作用图谱,以确定这些SNP的潜在靶基因。该研究通过荧光素酶报告基因检测、CRISPR基因编辑、转录组分析和黑色素丰度检测等技术,发现MITF 附近的 rs111969762、LEF1 附近的 rs17038630 和 TRPS1 附近的 rs11985280,这三个Di-SNP均能显著影响增强子活性及其靶基因的表达,可能对桑人皮肤色素的适应性进化发挥了作用。总得来说,本项研究发现了多个新的影响黑色素细胞中黑色素水平的新基因,这些发现有助于深入理解人类肤色的遗传机制,并为研究其他复杂性状的遗传因素提供了有价值的方法论。
3.
2022, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-022-28421-6
2023-12-31 22:02:00
#paper doi: 10.1038/s41467-022-28421-6. Machine learning-based integration develops an immune-derived lncRNA signature for improving outcomes in colorectal cancer. Nat Commun. 2022 Feb 10;13(1):816. 在该项研究中,作者开发了一种基于机器学习的整合程序,用于构建共识免疫相关lncRNA特征(称为IRLS)。整体思路为:免疫浸润共识簇的开发和验证-鉴定源自免疫浸润模式的lncRNA模块-101种机器学习算法筛选最佳预测模型。通过对模型的评估发现,IRLS和AJCC分期的结合可以进一步提高模型的预测能力。作者还通过免疫相关lnRNA预后评分模型与已知发表了的基因signature多套数据集中进行比较分析,计算当前癌症类型中已发表的signature的C-index,重点体现本研究中lncRNAs的优势。 这篇免疫相关lncRNA的文章值得我们学习的最大亮点是,不像常规预后模型文章那样只用2-4种机器学习算法然后取交集(cox、lasso、RF等等),而是通过整合了10种不同的机器学习算法(包括Support Vector Machine (SVM), Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (Lasso), Gradient Boosting Machine (GBM), Random Forest, Elastic Net, Stepwise Cox, Ridge, CoxBoost, Super Partial Correlation (SuperPC), and Partial Least Squares with Cox regression (plsRcox)),并评估了101种算法组合这些机器学习算法,直至筛选出最优的预后模型。
4.
2023, Nature. DOI: 10.1038/s41586-023-06331-x
2023-11-30 16:01:00
#paper Augusto, D.G., Murdolo, L.D., Chatzileontiadou, D.S.M. et al. A common allele of HLA is associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature 620, 128–136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06331-x. 大多数感染COVID-19的人会出现诸如发热、干咳、咽痛、嗅觉减退等典型临床症状。然而也有一部分人群即便感染了新冠病毒,也不会出现任何症状,这些人被称为无症状感染者。为探索这一现象的背后遗传机制中,本项研究使用了29,947名样本的高分辨HLA分型数据,发现人类白细胞抗原(HLA)基因座的变异可能是影响SARS-CoV-2感染者是否出现症状的关键因素。进一步的研究表明,这种遗传关联可能源于预先存在的T细胞免疫。来自携带HLA-B*15:01个体的大流行前样本中的T细胞对SARS-CoV-2 S蛋白衍生的主要免疫原性肽段NQKLIANQF表现出反应性。这些T细胞大多数呈现记忆表型,具有高度多功能性,并与季节性冠状病毒衍生的肽段交叉反应。除此之外,HLA-B15:01–肽段复合物的晶体结构,展示了NQKLIANQF和NQKLIANAF肽段被HLA-B15:01稳定并呈现的相似能力。最后,研究揭示了肽段结构相似性是HLA-B*15:01介导的预先存在免疫的分子基础,这种免疫是由高亲和力的公共T细胞受体的T细胞交叉反应性所决定的。综上所述,这项研究深入阐释了SARS-CoV-2无症状感染背后的遗传和免疫学机制,尤其是HLA-B*15:01基因座的作用。
5.
2023, Science. DOI: 10.1126/science.abn7930
2023-10-30 22:31:00
#paper Andrews G, Fan K, Pratt HE, Phalke N; Zoonomia Consortium§; Karlsson EK, Lindblad-Toh K, Gazal S, Moore JE, Weng Z. Mammalian evolution of human cis-regulatory elements and transcription factor binding sites. Science. 2023 Apr 28;380(6643):eabn7930. doi: 10.1126/science.abn7930. Epub 2023 Apr 28. PMID: 37104580. 哺乳动物之所以具有高度的生物体复杂性,很大程度上是由于它们的蛋白质调节的多样性。描述人类基因组的调控景观是现代生物学的一个长期目标。现代方法测量全基因组的生化信号,包括染色质可及性、组蛋白修饰、DNA甲基化和人类基因组中约1600个转录因子(tf)的结合。本篇文章作者利用Zoonomia项目(Zoonomia project)开发的工具---胎盘哺乳动物的进化限制(evolutionary constraint)和无参考基因组的241种哺乳动物的基因组比对---对胎盘哺乳动物的进化动态进行了研究。作者探索了从表观基因组学数据中获得的ENCODE cCRE和从染色质免疫沉淀数据中获得的367种转录因子的结合位点。他们发现了哺乳动物调控元件的保护性图谱:一端是高度保守的cCRE和进化受限的TFBS,另一端是灵长类动物特有的与转座因子(transposable element)重叠的cCRE和TFBSs。保守性的调控元件主要位于在基本细胞过程(代谢、发育)中起作用的基因附近,并且在其他哺乳动物的基因组中往往具有功能性,而不存在进化限制的调控元件位于涉及与环境相互作用的基因附近。
6.
2023, Nature. DOI: 10.1038/s41586-023-05896-x
2023-09-30 08:20:00
#paper draft human pangenome reference, Nature, 10 May 2023. doi.org/10.1038/s41586-023-05896-x. 这篇文章中人类泛基因组参考联盟(Human Pangenome Reference Consortium)首次呈现了人类泛基因组参考图谱的初步版本。该泛基因组参考图谱由来自遗传多样性人群的47个单倍体定相的二倍体组装基因组序列构成。这些组装序列覆盖了每个基因组中超过99%的序列,并且在结构和碱基水平上的准确性也超过99%。基于这些组装序列的比对,本篇文章作者生成了一个初步版本的泛基因组参考图谱,其中包含已知变异和单倍型,并揭示了在结构复杂位点上的新等位基因。此外,相对于现有的GRCh38参考基因组,泛基因组参考图谱添加了11,900万个常染色体多态位点和1,115个基因重复,其中约有9,000万个额外的碱基对来自结构变异。基于初步版本泛基因组参考图谱分析短读长测序数据,相对于基于GRCh38的工作流程,小突变的检测误差降低了34%,每个单倍型序列检测到的结构变异数量增加了104%,并且实现了对大多数样本的结构变异等位基因的分型。 思考:目前通用的人类参考基因组(GRCh38)是基于多个捐献者的DNA组装成而成线性参考基因组,捐献者主要以非裔和欧裔为主,亚裔成分较少。由于世界各地区人群中存在大量的遗传多态性,GRCh38并不能代表各个群体内所有的遗传多态性。本篇文章生成了来自世界各地区人群的47个单倍型定相的组装基因组,从而构建了人类泛基因组的初步版本。通过对短读长测序数据进行分析,发现相较于GRCh38的检测流程,对各类型的遗传突变都有了更好的检测效果。不过本篇文章构建的泛基因组主要是基于美洲和非洲人群,亚洲人群的比例只有13%,可能并不能很好的代表亚洲人群的遗传多样性。
7.
2018, Scientific Data. DOI: 10.1038/sdata.2018.157
2023-09-01 00:00:30
#paper https://doi.org/10.1038/sdata.2018.157 A tissue-based draft map of the murine MHC class I immunopeptidome 文章介绍了一个关于小鼠MHC I类免疫肽组的组织图谱,其中包含了19种正常组织中呈现给CD8+ T细胞的肽段的全面概述。方法总结如下: 1. 得到质谱下机数据。 2. 使用Msconvert将原始质谱数据转换为mzML格式。 3. 使用Comet、MS-GF+和XTandem等数据库搜索引擎,将mzML格式的数据与小鼠蛋白质数据库进行比对,以鉴定肽段。 4. 使用Prophets进行统计验证,以确定鉴定的肽段的置信度。 5. 使用GibbsCluster v.1对鉴定的肽段进行聚类分析,以确定具有相似质谱特征的肽段。 6. 使用NetMHC v.4对鉴定的肽段进行注释分析,以确定其长度和预测MHC结合亲和力。 7. 根据统计验证和注释分析的结果,筛选出高置信度的MHC相关肽段。 8. 使用高置信度的MHC相关肽段,构建高质量的H2D b/K b特异性肽段光谱和测定库。 9. 将构建的肽段光谱和测定库共享到SysteMHC Atlas和SWATH Atlas中,以便其他研究人员可以使用和分析这些数据。 10. 最终的结果呈现,包括肽段光谱和测定库的构建、MHC相关肽段的注释和筛选等。
8.
2016, Nature Communications. DOI: 10.1038/ncomms13404
2023-07-31 19:35:00
#paper https://doi.org/10.1038/ncomms13404 Direct identification of clinically relevant neoepitopes presented on native human melanoma tissue by mass spectrometry 这篇研究采用高灵敏度质谱技术,对25名黑色素瘤患者的原发肿瘤组织进行了全面的免疫肽谱学分析,发现了近10万个肿瘤相关肽段。研究团队还首次直接鉴定了携带突变的肽段,其中11个突变肽段在患者样本中得到证实。这些突变肽段中有4个显示出免疫原性,能够诱导患者体内T细胞产生针对癌症的免疫反应。这表明直接通过质谱技术识别突变肽段是寻找个性化肿瘤免疫治疗靶点的有效方法。此外,研究还在未富集的样本中检测到磷酸化肽段,为未来研发癌症免疫治疗提供了潜在目标。虽然该方法灵敏度仍需改进,但研究结果为癌症免疫治疗提供了重要的启示和新方向。
9.
2020, Blood. DOI: 10.1182/blood.2020006287
2023-04-29 17:35:00
#paper DOI: 10.1182/blood.2020006287. Tumor-intrinsic and -extrinsic determinants of response to blinatumomab in adults with B-ALL. Blood. 2021 Jan 28;137(4):471-484. 通过对肿瘤和免疫细胞的综合基因组分析,证明肿瘤内在和外在因素都会影响患者对blinatumomab(博纳吐单抗治疗)的反应。 单细胞测序研究了44位采用blinatumomab治疗的复发性/难治性B-ALL成人患者(包括2例MRD阳性的患者)。 血液病患者的总体缓解率为 55%,CRLF2 重排费城染色体样 ALL 患者(Ph样ALL)的缓解率很高(12 [75%] of 16)。 转录组结果来看,应答者的预处理样本在肿瘤内表现出免疫应答增强。在治疗期间,外显子CD19 ex2part的外显子剪接亚型的表达增加与治疗失败有关。 未来的研究可评估使用ex2part作为CD19定向免疫疗法(包括blinatumomab和CAR19)反应的生物标志物。
10.
2021, Frontiers in Oncology. DOI: 10.3389/fonc.2021.641487
2023-03-31 15:44:00
#paper doi: 10.3389/fonc.2021.641487. Establishment of a Prognostic Model for Hepatocellular Carcinoma Based on Endoplasmic Reticulum Stress-Related Gene Analysis. Front Oncol. 2021; 11: 641487. 这篇文章基于88个内质网应激(ERS)相关基因,用Cox回归分析鉴定了肝癌中由5个ERS基因组成的预后生物标志物,并构建预后模型,同时评估模型的性能。其次分析了临床信息与生存预后的关系,识别了独立预后因素并建立预测列线图。还对5个预后基因做了多组学分析(包括mutation、methylation、copy number、post-transcriptional regulation)。 该文值得我们借鉴的是不局限于RNA-seq层面开发预后模型,不仅从多组学维度分析了这些ERS基因在促进肝癌的作用,最后还讨论了关于数据库中一些重要参数和临床资料的局限性,对我们以后的研究有一些启发。
11.
2011, Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI46043
2023-02-28 16:39:00
#paper doi: 10.1172/JCI46043. Circadian rhythms, sleep, and metabolism. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2133-41. 昼夜节律遗传基础的发现扩展了我们对行为和生理学的时间组织的认识。大脑和身体之间的新陈代谢是以每日“昼夜节律”的方式调节的,然而,系统地扰乱活动的昼夜节律模式,会导致正常代谢模式的破坏,包括肥胖、糖尿病和心血管疾病,与代谢功能障碍,文中评估了molecular timing如何为理解和开发肥胖和糖尿病的治疗方法创造新的机会。未来的研究将继续侧重于扩大我们对大脑和外周时钟如何在细胞自主和非自主水平上协调调节代谢过程的理解,营养通量如何将有关环境的信息转化为时钟,以及昼夜节律对人类健康和疾病的影响。
12.
2014, Systems Biology of RNA Binding Proteins Advances in Experimental Medicine and Biology. DOI: 10.1007/978-1-4939-1221-6_1
2023-01-31 13:23:00
#paper doi:10.1007/978-1-4939-1221-6_1. Evolutionary Conservation and Expression of Human RNA-Binding Proteins and Their Role in Human Genetic Disease. Adv Exp Med Biol.2014. RNA结合蛋白(RBP)是转录后基因调控(PTGR)的效应子和调节因子。RBP调节所有RNA的稳定性、成熟度和周转,通常在许多位点结合数千个靶标。RBP的重要性通过其失调或突变导致各种发育和神经系统疾病而得到强调。 此研究明确了RBP相关基因的列表,选择参与Pfam定义的RNA相关过程的RBD,并在人类基因组中搜索包含至少一个选定结构域的任何蛋白质编码基因,但总体上保持对基因及其RNA靶标的假定功能无偏倚。在获得2130个候选者的列表后,添加了来自文献检索的已知RBP,其中包含未分类的RBD,并额外筛选了通过GO和蛋白质组范围的质谱数据集基于文献的证据表明他们参与了PTGR。RBP基因列表根据以下主要标准最终确定:(1)蛋白质具有确定的RNA结合或RNA酶结构域,(2)实验证明蛋白质是RNP复合物的一部分,因此参与RNA代谢途径,或(3)它们对PTGR中涉及的同系物和副同源物具有高序列同一性。通过上述方法,最终得出了1542种蛋白质。
13.
2022, Cancer Gene Therapy. DOI: 10.1038/s41417-021-00418-1
2022-12-31 13:02:00
#paper doi: 10.1038/s41417-021-00418-1. Use of CAR T-cell for acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment: a review study. Cancer Gene Ther. 2022. 急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种癌症特异性淋巴细胞。近年来,新的治疗方法得到了广泛的应用。造血干细胞移植(HSCT)存在显着的局限性。虽然可以实现疾病的完全或部分缓解,但复发/难治性(R/R)AML患者的预后较差,移植后复发率高,需要新药物和新方案改善这类患者的长期生存。因此,使用替代方法来解决这些治疗挑战似乎至关重要。在过去十年中,用嵌合抗原受体(CAR)治疗ALL的基因工程T细胞得到了广泛的研究。根据I/II期临床试验,这项技术结果似乎非常有希望,可以在未来用作ALL治疗的有效和安全的治疗方法。 在本综述中,讨论了与嵌合抗原受体(CAR)T细胞用于ALL治疗相关的不同世代,挑战和临床研究,具体通过CAR-T细胞制造和治疗、靶向抗原、临床试验、CAR-T毒性、CAR-T治疗的优势、CAR-T细胞疗法的挑战、克服挑战的策略等方面。文中指出,当前研究和未来调查的核心部分集中在鉴定新的靶标抗原和当前可用靶标的新组合上,一个主要的挑战是选择更好的临床前研究来识别潜在的组合。此外,探索抗原损失机制和确定克服策略对于研究目的至关重要,克服肿瘤微环境中的T细胞功能抑制剂可以加速CAR-T细胞产品的开发和进步。
14.
2021, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-21865-2
2022-11-30 18:38:00
https://doi.org/10.1038/s41467-021-21865-2 nature communications, 2021, Single cell transcriptomic analysis of murine lung development on hyperoxia-induced damage. 本文构建高氧损伤小鼠肺模型模拟支气管肺发育不良,进行单细胞转录组测序分析研究,评估小鼠肺单细胞发育动态。按3个时间节点,捕获了36只小鼠肺的超66,000个单细胞。分别从肺泡上皮、基质成纤维细胞、毛细血管内皮和巨噬细胞等亚群方面阐述肺损伤小鼠随着时间发育在细胞数目和基因层面的变化,通路分析和细胞动态串扰预测表明炎症信号是高氧诱导变化的主要驱动因素。本文提供了一个较广泛的健康小鼠和肺受损小鼠发育过程中的细胞组成图谱,但细胞类型较为受限,更为精细的细胞亚群注释依赖于亚群marker和细胞形态学认识的提升。
15.
2022, Genomics, Proteomics & Bioinformatics. DOI: 10.1016/j.gpb.2022.09.004
2022-10-31 21:19:00
#paper doi:10.1016/j.gpb.2022.09.004. ncFO: A Comprehensive Resource of Curated and Predicted ncRNAs Associated with Ferroptosis. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2022. 细胞死亡在组织发育和体内平衡中起关键作用,并抑制癌细胞的过度增殖。铁死亡是由脂质过氧化诱导的一种特殊类型的调节性细胞死亡方式,探索铁死亡的潜在调节因子将有助于阐明其分子机制和仔细研究潜在的药物靶点。 目前虽然有铁死亡与疾病关联的调节剂和标志物数据库FerrD,但不便于研究人员对铁死亡相关非编码RNA(ncRNA,包括miRNA、lncRNA、circRNA)进行系统研究,ncRNA已被证实参与铁死亡的调节,文献中的信息不方便研究人员从综合角度表征铁死亡相关的ncRNA。为了填补这一空白,作者开发了ncRNA-铁死亡关联数据库(ncFO, http://www.jianglab.cn/ncFO/),ncFO是第一个收集了实验验证的铁死亡相关ncRNA并预测候选ncRNA-铁死亡关联的平台。用户可以获得经过实验验证的ncRNA-铁死亡关联,包括ncRNA名称、疾病、物种、组织、靶标、调控、发表时间和PMID。此外,ncFO数据库还提供了ncRNA的生存分析和差异表达分析。数据库为查询和分析铁死亡相关的ncRNA提供可靠的分析平台,为癌症治疗靶点的识别提供参考。
16.
2021, Frontiers in Immunology. DOI: 10.3389/fimmu.2021.687975
2022-09-30 20:36:00
#paper doi: 10.3389/fimmu.2021.687975. eCollection 2021. IOBR: Multi-Omics Immuno-Oncology Biological Research to Decode Tumor Microenvironment and Signatures. Front Immunol. 2021. 随着当前免疫疗法和大数据时代的发展,在复杂的多组学数据集中识别新的生物标志物和筛选特征以指导调整治疗策略已成为免疫肿瘤学的焦点。 这篇文章中开发的IOBR包,旨在一站式完成肿瘤多组学数据的免疫学研究,揭示肿瘤微环境和临床特征的关系。包括四个主要的分析模块:特征和TME反卷积模块(the signature and TME deconvolution module)、表型模块(the phenotype module)、突变模块(the mutation module)和模型构建模块(the model construction module),可以有效和系统地分析肿瘤免疫学、临床、基因组学和scRNA-seq数据。集成了8种已发表的用于定量肿瘤微环境(TME)的算法: CIBERSORT, TIMER, xCell, MCPcounter, ESITMATE, EPIC, IPS, quanTIseq,值得注意的是,IOBR收集并使用多种方法进行变量转换、生存分析、特征选择和统计分析,并且支持批量分析和相应结果的可视化。总体而言,基因组和转录组学数据的整合可能会更新和加深我们对肿瘤进展的理解,并通过联合考虑基因组、代谢和TME谱之间的串扰来提供治疗见解。
17.
2021, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-24213-6
2022-08-31 10:19:00
#paper doi.org/10.1038/s41467-021-24213-6 nature communications, 2021, Single-cell transcriptomic analysis reveals disparate effector differentiation pathways in human Treg compartment. 人类调节性 T细胞 (Treg) 是具有高度免疫抑制的一类CD4+ T细胞类群。本文通过对健康人的骨髓及外周血采样分选出Treg细胞,采用单细胞转录组、单细胞TCR技术构建了健康个体两个不同组织的Treg细胞图谱,并通过轨迹分析解析了Treg细胞两条不同功能的主要分化途径,辅以流式细胞仪分选验证。随后采用同样的技术对移植后aGVHD阴性和阳性的患者进行Treg解析,发现这两个分化途径及相应的细胞群体在移植患者中保守,尽管在aGVHD患者中存在一些功能和迁移障碍。这些发现扩大了对 Treg 细胞异质性和分化的理解,并为解剖 Treg 在健康和疾病中的复杂性提供了单细胞图谱参考。
18.
2017, Nature Genetics. DOI: 10.1038/ng.3972
2022-07-31 16:40:00
#paper doi:10.1038/ng.3972 The draft genome of tropical fruit durian (Durio zibethinus) 这是一篇癌症研究所,发表在2017年的Nature Genetics上的关于榴莲(品种是猫山王)基因组组装草图的文章。(不务正业)文章介绍了拼接方法和组装完整性与正确性验证的思路,有一定的参考意义。 文章还用转录组测序,将猫山王、金枕和小猫山王三个品种,与其他水果做了RNA测序,通过富集分析差异比较,发现了榴莲与其他水果气味差异的途径,同时也分析了不同榴莲品种之间味道和气味差异的控制途径,以及连个基因组与转录组分析表明榴莲气味与果实成熟之间存在潜在关联。 看完这个我就在想还有哪些贵的水果还没测基因组的
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