#paper doi：10.1038/s41573-023-00859-3 Strategies to reduce the risks of mRNA drug and vaccine toxicity 本文是一篇介绍RNA药物在心血管疾病中开发应用的文章。介绍了 AZD8601（VEGF-A mRNA Moderna） 在血运重建的临床试验进展，miR 组合（miR-1、miR133等）相比转录因子方法将成纤维细胞重编程为心肌细胞的优势，CDR132L（antimiR miR-132-3p） 可减少心脏纤维化并预防心力衰竭，zilebesiran （siRNA 肾素-血管紧张素-醛固酮系统）单次注射可在半年内控制高血压，Inclisiran （siRNA 靶向PCSK9）用于治疗动脉粥样硬化性心血管随着疾病和杂合子家族性高胆固醇血症等RNA药物开发逻辑和优劣势。随着现代社会心血管疾病诱因增加以及RNA药物开发体系的完善，RNA药物会成为应对心血管疾病的一个思路。

#paper doi：doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.042 Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies 本文是对 crisper 基因编辑技术发展历程、当前应用以及未来发展方向的汇总文章。介绍了crisper 系统 对 Cas9 以外的核酸酶的探索、减少脱靶编辑的高保真 Cas9 和 递送系统 的开发，以及其在疾病建模和体内外基因治疗的展望。

#paper doi：arXiv:2203.13906 Biolink Model: A Universal Schema for Knowledge Graphs in Clinical, Biomedical, and Translational Science 本文介绍了欧洲分子生物学实验室对于生命进程的认识 Biolink 模型，其使用yaml变体 linkml （ Linked data Modeling Language ）定义一组分层的、相互关联的类以及它们之间的关系，以此来表征转化科学中的实体以及这些实体之间的联系。其工作包含标准生物模式、样本、TranslatorMinimal三个模型库以及使用其模型关联不同本体数据的方法。基于此模型，其他团队开发了NIH 的Biomedical Data Translator项目，以及 2023 发表于 Nat. Biotechnol 的 BioCypher 。

#paper doi：doi.org/10.1038/s41586-023-06377-x A high-performance speech neuroprosthesis 本文介绍了脑机接口在将脑神经信号转化为文本语言的尝试。文章在患有延髓性肌萎缩侧索硬化症 (ALS)患者的大脑6v （entral premotor cortex）区域和44 (布洛卡区)使用四个微电极阵列检测神经活动信号，训练了一个循环神经网络 (RNN) 解码器，以在每 80 毫秒的时间步长预测当时说出每个音素的概率，将这些概率与语言模型相结合，神经活动信号以每分钟 62 个单词的速度被解码。在 50 个单词的数据集中实现了 9.1% 的单词错误率，125000 个单词的数据集的单词错误率为 23.8%。 同时布洛卡区作用在语言产生的高阶方面，但它似乎几乎不包含音素或单词的信息，即使在瘫痪多年后，患者仍存在音素发音的细节，说明仅从 6v 小区域检测的神经活动信号开发出以正常会话速度恢复瘫痪患者通信设备的可行性。

#paper doi：10.1016/j.tcb.2023.11.002 Mechanism-aware and multimodal AI: beyond model-agnostic interpretation 本文是一篇介绍通过多模态人工智能将多组学、临床数据和基因组规模代谢模型（GSMM 通量组学）结合起来，以生成更准确透明解释的生物标志物的综述文章。本文介绍了GSMM的构建方法、用于多模态数据集成的 AI 建模方法以及图神经网络方法。GSMM的构建来源于组学数据，其参考文章也验证使用转录组数据和GSMM的多模态模型对于酵母生长预测性能的提升，并揭示了仅从基因表达中无法直接推断的功能模式。

#paper doi：doi.org/10.1038/s41551-023-01114-1 Detection of cellular traction forces via the force-triggered Cas12a-mediated catalytic cleavage of a fluorogenic reporter strand 本文介绍了利用CRISPR相关蛋白(Cas)-Cas12a 检测活细胞表面受体分子力事件的方法，其技术路径：激活剂是固定在表面(如玻璃载玻片)上的ssDNA，激活剂通过与互补链杂交而被隐藏，互补链又与配体肽结合；当细胞被植入该表面时，表面受体和配体结合，并施加力，超过双链的机械耐受性的力会导致其断裂，暴露激活剂；激活Cas12a会高效地催化切割荧光性ssDNA报告基因。在作为测试的血小板力检测中，其具有以下优势1.活细胞2.只需要~5 μl或更少的血液来进行每次测量，降低了高通量筛选的难度3.检测结果与出血风险更高的相关4.更短的时间（30min），更易识别的信号，可能更低的成本。对 CRISPR 检测不太了解，欢迎斧正。

#paper doi：10.1016/j.stem.2023.09.014 Decoding aging-dependent regenerative decline across tissues at single-cell resolution 本文主要讲述了衰老对组织损伤修复的的影响，作者构建了小鼠的八个不同组织损伤模型，对年轻和衰老小鼠的损伤前、修复开始、修复进展和修复消退四个阶段，进行单细胞转录组分析，绘画不同年纪、损伤修复阶段和组织独特和共享的基因特征和细胞特征。本文主要的两个观点：衰老和年轻小鼠在损伤修复时激活不同 MuSC 亚型的干细胞，衰老MuSC 亚型的干细胞具有较弱的分化能力；Arg1+ 巨噬细胞在各种组织的再生和修复中激增，衰老小鼠 Arg1+ 巨噬细胞受到削弱，其可能通过影响血管生成能力,，导致衰老个体损伤修复能力的衰退。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06511-9 CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression 以髓系细胞含量高为特征的免疫抑制肿瘤微环境(TME)是免疫治疗的主要障碍，在肿瘤环境中，大多数髓系细胞被鉴定为具有免疫抑制的病理异常活化的中性粒细胞（PMN-MDSCs）。 跨膜蛋白 CD300ld的表达仅限于骨髓细胞，且在中性粒细胞中高表达。本文 开发了 CD300ld 敲除小鼠模型（Cd300ld-KO），验证了CD300ld通过PMN-MDSCs起作用。Cd300ld-KO小鼠肿瘤中的大多数免疫抑制细胞群减少，大多数抗肿瘤作用细胞群增加，免疫微环境从促肿瘤变为抗肿瘤。CD300ld通过下游路径 S100A8/A9 在PMN-MDSC向肿瘤的迁移和募集以及中性粒细胞向病理抑制过度中起关键作用。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06291-2 Large language models encode clinical knowledge 本文是谷歌一篇介绍医学LLM（大型语言模型）的文章。作者进行了以下工作，1. 提出了包含医学考试、研究和医患问答数据 的医学问答基准测试数据集MultiMedQA 2. 从科学基础、理解推理能力、答案准确和完整、误诊伤害等方面提出了人类对医学LMM的评估框架 3.基于Flan-PaLM模型，使用 instruction prompt tuning 迁移到新知识，生成 Med-PaLM 模型 4. 对 PaLM ，Flan-PaLM 和 Med-PaLM 模型进行评估，Med-PaLM 在其中几个指标上大大缩小了与临床医生的差距，还没找到试用。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02429-x A multi-ancestry polygenic risk score improves risk prediction for coronary artery disease 本文使用不同祖先来源人群队列的 冠状动脉疾病（CAD） GWASs分析结果，开发了 CAD 多基因风险评分模型（gps） GPSMult ，用于识别 CAD 风险。其模型分为两层：1.使用LDpred2方法为每个群体分层CAD GWAS构建单独的gps, ，综合 不同群体间gps 构建多祖先来源模型；2.采用步进法选择多祖先gps + 临床性状 的最佳组合，构建逻辑回归模型 GPSMult 。本文验证了GPSMult模型 相对于已发布的CAD风险模型在年轻人群或非欧洲人群风险预测性能的提升，倡导GPSMult辅助指导处于边缘或中度CAD风险个体的他汀类药物治疗决策。

#paper doi：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.008 Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia 一项关于生酮饮食（KD）饿死肿瘤的研究。之前的研究（2022）指出生酮饮食的代谢产物β-羟丁酸（BHB，脂肪酸代谢后产生的酮体）可通过与细胞表面受体Hcar2结合，诱导转录调节因子Hopx表达增加，从而抑制肿瘤细胞增殖。本文则发现在产生IL-6相关（肝脏生酮损伤）的癌症小鼠模型，生酮饮食的抗癌作用与存活率（OS）不符合。生酮饮食延缓小鼠的肿瘤生长，但加速恶病质的进展，导致总体生存期缩短。作者通过代谢组学和转录组学数据，证明在肿瘤中，KD不仅通过营养剥夺，同时脂质过氧化增加，导致癌细胞的铁死亡。在宿主系统中KD增加了脂质氢过氧化物（looh）的产生，使GSH通路饱和，消耗NADPH储存，同时导致LPPs的积累，导致应激引起的食欲抑制因子GDF-15的升高。NADPH辅助因子的不足，导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴缺陷，诱导相对低皮质酮血症，导致应激反应缺陷和癌症恶病质的早期发作。地塞米松（皮质类固醇）给药，降低了正常饮食喂养小鼠的PFS和OS，延长了KD喂养小鼠的PFS和OS。IL-6相关癌症小鼠OS：KD / 正常 + 地塞米松 < 正常 < KD + 地塞米松。IL-6相关癌症小鼠PFS：正常 + 地塞米松 < 正常 < KD / KD + 地塞米松。

#paper doi：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.035 Massively parallel base editing to map variant effects in human hematopoiesis 本文介绍了一种基因编辑工具：碱基编辑器，在原代人类造血干细胞进行研究的文章。通过结合碱基编辑器和单细胞rna 测序技术，进行了以下研究：对人类全基因组关联研究发现的大量单核苷酸变异的实验评估，对患者临床测序鉴定突变的致病性评估。

#paper doi： https://doi.org/10.1038/s43018-023-00533-y inferring early genetic progression in cancers with unobtainable premalignant disease. 作者基于原发肿瘤中亚克隆之间进化关系开发了 PhylogicNDT 方法，使用原发性肿瘤样本的外显子组测序数据来推断癌症的早期遗传进展。作者进行了以下分析，（1）PhylogicNDT 方法能够重现 HPV- HNSCC 的已知遗传进展（Califano 等人的HNSCC经验进展模型） ；（2）PhylogicNDT 方法能够揭示难以获得癌前组织的 HPV+ HNSCC 的癌前遗传进展；（3）比较了 PhylogicNDT 方法 HPV+ 和 HPV– 遗传进展差异；（4）不同驱动事件的进展时间。最后，作者讨论了他们的方法在癌症早期检测、干预和预后评估方面的潜在应用，并指出了一些局限性和未来的改进方向，如考虑肿瘤内空间异质性、增加更多类型的突变、改进突变特征等。 关于HPV+ HNSCC 的 一个观点：根据PhylogicNDT 方法结果提出 ，驱动事件可能发生在诊断之前 25-35 年或更早， HPV 整合位点出现在肿瘤发展的早期，并在整个肿瘤发展过程中发生额外的整合，HPV 整合是 HPV+ 癌症发生的主要贡献者。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s41576-022-00511-7 Measuring biological age using omics data. 生物老化是随着实际年龄的增长而发生的系统完整性进行性下降 ，最终导致疾病、残疾和死亡。本文是利用组学数据量化生物衰老方法（衰老时钟）研究的综述文章，介绍了表观遗传、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等方面衰老时钟的研究原理、局限性和优化。比较有意思的一点，第一代表观时钟彼此之间只有轻微的相关性，增大样本量的情况下训练第一代甲基化时钟过拟合，又消除了年龄和生物学年龄之间的联系。这里提出对之后开发衰老时钟的展望，定义衰老时钟的应用场景，通过有目的的特征选择或通过开发复合训练指标，将衰老生物学的特定方面纳入其中的建模方法应有助于提高模型的可解释性，并指导它们识别衰老的因果特征。一个大胆的方法是在时钟的训练中排除年龄，从而更接近于测量老化生物学特征。

#paper doi：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027 Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging 本文主要论述细胞对DNA断裂（DSB）修复过程中染色质修饰剂的重新定位(RCM)的变化，侵蚀了表观遗传图谱，这种表观遗传信息的丢失加速了细胞衰老和老化。本文使用I-PpoI内切酶建立 DSB 的细胞和小鼠（ICE）老化模型，通过比较十个月后肝脏、皮肤、脑、肌肉、活力等方面在代谢、基因组、表观遗传和组蛋白水平的衰老标志物，ICE 小鼠较对照小鼠 表现更高的老化速度。提出以下观点：1.哺乳动物的衰老与DSB修复效率相关，但与其他类型的修复无关，可能是因为只有对细胞生存的严重威胁才足以破坏表观基因组，从而导致衰老。2.RCM反应会发育破坏基因、DNA甲基转移酶(DNMTs)的表达模式，并释放被沉默的逆转录转座子。3.通过OSK（Yamanaka因子Oct4、Sox2、Klf4）处理，衰老细胞的衰老标记物的水平恢复到与阴性对照相似的水平，（哺乳动物衰老细胞可能保留了恢复年轻的表观遗传信息）。4.表观遗传信息的丢失是衰老的原因。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s41467-022-35320-3 Tumor fractions deciphered from circulating cell-free DNA methylation for cancer early diagnosis. Nat Commun 13, 7694 (2022) 本文是清华大学团队开发的使用 cfDNA 甲基化特征来构建SRFD-Bayes诊断模型，通过去卷积混合甲基化特征来估计cfDNA的肿瘤的起源组织 (TOO)，用于预测原发性肿瘤的位置和对癌症早期诊断。本文分为三个部分，使用肿瘤和正常样本甲基化数据模拟 cfdna 数据；甲基化标记物选择，使用半参考反卷积（SRFD）从血浆cfDNA甲基化谱中学习的参考数据库， 构建SRFD-Bayes 模型；在早期患者和健康个体上验证时，该模型对癌症早期检测的敏感性为86.1%，对肿瘤定位的平均准确性为76.9%，特异性为94.7%。

#paper doi: 10.1016/j.cell.2022.11.016. Epub 2022 Dec 13. Engineered cell entry links receptor biology with single-cell genomics 1.本文开发了一个模块化病毒展示和递送平台（ENTER），通过向靶细胞中递送配体，以解码细胞间配体-受体相互作用，并将配体-受体的相互作用与细胞状态联系起来，可以系统地对TCR-pMHC、抗体抗原、共刺激配体受体和BCR在内的相互作用进行展示。pMHC结果显示该病毒递送平台比mhc四聚体检测抗原特异性T细胞更敏感，在添加高滴度病毒(40 ng p24)时，ENTER能够检测到低至10.8 mM的TCR亲和力。ENTER能够通过抗原特异性递送自杀基因在T或B细胞池中选择性地耗尽一个T或B淋巴细胞克隆，或递送对抗细胞死亡受体使抗原特异性T细胞选择性存活，其可能在筛选免疫原性抗原或精英TCR，用于疫苗开发或癌症免疫治疗的合理设计；筛选靶向病毒抗原的BCR，促进治疗性抗体的开发；恢复耗竭的抗肿瘤T细；避免免疫相关的不良事件；杀死自身反应性T细胞或B细胞以治疗自身免疫疾病等方向发挥作用。2.ENTER平台与单细胞RNA-seq结合开发了ENTER-seq，捕获每个液滴中病毒RNA上的MHC肽信息，绘制TCR库和同源HLA抗原肽的相互作用。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s41577-022-00796-z TGFβ control of immune responses in cancer: a holistic immuno-oncology perspective TGFβ对癌症免疫反应的控制。作为一种进化上古老的调节细胞因子，TGFβ在免疫系统内外具有多效性功能，其促肿瘤或抗肿瘤免疫活性取决于其来源、剂量、环境和白细胞及其靶点，以及癌症类型和疾病阶段。本文使用小鼠肿瘤模型数据，在 TGFβ对不同免疫细胞调节效应 和 TGFβ在癌症先天免疫中的作用 进行了详细的论述，最后介绍了 TGFβ途径的全身阻断 和 靶向阻断TGFβ途径 两类将 TGFβ 用于癌症免疫治疗的尝试。有意思的一点，在本文介绍的 作用于 TGFβ 的 制剂多 与 其他治疗方式连用 ，而去年的 PD-L1/TGFβ双抗 临床试验全都铩羽而归。

#paper doi：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00636-3 Metabolic collateral lethal target identification reveals MTHFD2 paralogue dependency in ovarian cancer 基因组结构改变导致肿瘤抑制基因功能缺失失活，是肿瘤发生的重要驱动因素。这些缺失为癌细胞提供了功能和适应性优势，但由于邻近染色体中的必要基因的缺失，为了避免癌细胞死亡，这些细胞会找到一种具有类似功能的基因以保持细胞存活。本文作者设计了一个集成的工作流程（CLIM），利用癌症患者（TCGA）的基因组和转录组学特征来识别代谢基因缺失，重建基因组规模代谢模型（GSMMs），进行基于细胞目标的代谢通量分析，来揭示副致死靶向的代偿代谢途径。通过抑制副致死靶向的代偿代谢途径，达到精准杀死肿瘤细胞的目的。通过该算法，该团队成功在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中 预测出 伴随 19p13.3 缺失 的代谢基因 UQCR11 及其 旁系途径 MTHFD2。实验部分通过示踪剂动态追踪实验、UQCR11/MTHFD2 缺失细胞代谢变化、 MTHFD2 基因是否敲除 的19p13.3 肿瘤小鼠模型的肿瘤生长等实验验证了预测的副致死靶点的有效性。

#paper https://doi.org/10.1038/s41573-022-00538-9 The expanding role for small molecules in immuno-oncology. 发表在 Nat Rev Drug Discov (2022). 的一篇小分子在免疫肿瘤中应用的综述文章。从靶向致瘤途径的药物 、 靶向代谢途径 、 小分子ICIs 三个方向，分别描述 了用于直接刺激抗肿瘤免疫反应的不同靶点小分子的发现 、 优缺点、成药 、 临床试验 进展等。本文对 不同机理小分子药物的展望 以及 各靶点的临床试验进展 ， 还是挺有意思的。