#paper doi：Shilts, J., Severin, Y., Galaway, F. et al. A physical wiring diagram for the human immune system. Nature 608, 397–404 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05028-x 这篇论文的亮点是开发了一种能够高效和高通量筛选重组细胞外结构域之间的蛋白质结合相互作用的方法（SAVEXIS），结合其他多组学数据系统注释了免疫细胞的物理相互作用的关系图谱。其内容包括：1.组装（ 630 种）了一个包含在先前对外周免疫细胞研究中检测到的细胞表面蛋白质的完整胞外域，以及兼容的所有 CD 编号蛋白质文库，使用 SAVEXIS 方法 得到 187 种蛋白质的相互作用矩阵（低于万分之一的误报率独立捕获了所有先前报告的交互作用，确定了 28 个新的相互作用）。2.表面等离子体共振（SPR） 数据和ELISA四聚化测量结合亲和力，单细胞表达数据集检测到体和配体对的表达位置，结合蛋白质组学数据，建模每种血液免疫细胞的细胞结合动力学的数学模型，并基于质量作用定律的微分方程系统进行扰动预测。3.提供了网页端的数据接口，具体数据集未开放。

#paper doi：https ://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.013 Mapping information-rich genotype-phenotype landscapes with genome-scale Perturb-seq Perturb-seq 是一种实验方法，通过将基于 CRISPR 的遗传筛选与单细胞 RNA 测序表型相结合，绘制遗传扰动的转录效应。本文使用 CRISPRi 靶向慢性髓性白血病细胞（K562）中的所有表达基因和视网膜色素上皮细胞（RPE1）中的所有 DepMap（癌症依赖关系分析数据库） 必需基因，基于其CRISPRi基因-RNA表型的内在可解释性，将基因与它在细胞中的作用联系起来。阐述了Perturb-seq基因组筛选在以下方向的应用：1.预测引起转录表型的遗传扰动特征；2.从转录表型注释基因功能；3.复合表型假设驱动研究；4.线粒体基因组应激特异性调控。本文是使用Perturb-seq 技术对每个基因的遗传扰动分析，其测序数据以及表达（和差异分析）数据、sgRNA库(未找到)已公布，主要实验方法和分析脚本参照另一篇论文 "Scalable single-cell CRISPR screens by direct guide RNA capture and targeted library enrichment, Nature Biotechnology 2020"。

#paper doi： DOI: 10.1038/s41590-022-01244-9 Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche 本篇文章主要讲述利用小鼠模型研究糖皮质激素信号传导和调节性 T 细胞协同维持毛囊干细胞的生态位。在本研究中，通过特异性性敲除小鼠（GR cKO） Treg 细胞中的糖皮质激素受体 （ GR），证明GR 和 Foxp3 在 Treg 细胞中协同作用以诱导转化生长因子 β3 (TGF-β3)，从而激活 HFSCs 中的 Smad2/3 并促进 HFSC 增殖，促进毛发的再生。实验过程：在 HF 处于静止期（休止期）时去除毛干，pSmad1/5 信号通路呈阳性，48 小时内，局部皮肤中的糖皮质激素水平逐渐增加，对 PD4 天对从 GR cKO 和 WT 对照小鼠分离的 CD34+进行RNA-seq 差异基因表达和多细胞相互作用网络分析，发现Tgfβ3--Tgfbr 信号通路具有较高得分。免疫荧光和流式细胞术分析评估，Treg 细胞中 GR 的消融不会破坏脱毛后的整体皮肤免疫稳态。染色质免疫沉淀和CRISPRi系统，证实Tgfb3 和 Ttll5 的内含子区域中的 GR 和 Foxp3 结合峰是 GR 和 Foxp3 用于直接调节 Treg 细胞中 Tgfb3 表达的增强子，WT 小鼠pSmad2/3 呈阳性，确定了由 GR--TGF-β3 轴介导的 Treg 细胞和 HFSC 之间的通路。其他：1.不同组织驻留 Treg 细胞是否共享的共同调节模块2.不同浓度的糖皮质激素通过不同途径来促进和抑制斑秃

doi：DOI: 10.1126/science.abl5197 Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans Human Cell Atlas (HCA) 五月发布的泛组织单细胞文章中一篇。这几篇文章对单细胞技术,细胞特异性的RNA剪接方式，细胞与人类疾病关联分析，免疫细胞组织特异性特征进行了论述。本文分析了来自12名成年器官捐献者16个组织的33万个免疫细胞的scrna-seq数据，通过随机梯度下降优化的逻辑回归分类器训练免疫细胞类型注释工具，对主要免疫细胞和细胞亚型（101种）注释。研究了单核吞噬细胞共有的和组织受限的标志物，B细胞亚群间标志物、免疫球蛋白偏好性和不同克隆分布，T细胞亚型的组织分布。其提供的免疫细胞参考图集，有助于了解感染组织特征，免疫药物设计和递送。

#paper doi.org/10.1038/s43018-022-00352-7 Concurrent delivery of immune checkpoint blockade modulates T cell dynamics to enhance neoantigen vaccine-generated antitumor immunity Nat Cancer (2022). 一篇介绍新生抗原疫苗（ADP 依赖性葡糖激酶突变的 9 聚体 (ADPGK)）和免疫检查点抑制剂联合治疗的文章。作者通过对 MC38 模型进行新抗原疫苗接种、抗 PD-L1 治疗和联合治疗期间 DLN 和肿瘤组织中的 T 细胞进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)。通过聚类表征，对簇间 TCR 的相似性 、克隆共享迁移分数、T 细胞进化轨迹、迁移抑制等分析跟踪 TME 的时空状态转换，1.验证了联合治疗通过对 TME 诱导 防止 Teff 细胞向终末耗竭 T 细胞的转变，以及 来自 DLN 的新浸润新抗原特异 T 细胞迁移对促进持久的免疫反应至关重要2.另一种 MC38 表位特异的 T 细胞百分比在联合治疗后也显着增加，Teff 细胞可能在原始肿瘤抗原初始引发后经历表位扩散。3.使用 IFN-γ 途径中的三个基因：Ifngr1、Zfp36l2 和 Gimap4 和两个趋化因子相关基因（Ccl5 和CXCR3) 刻画 MC38 癌症模型 ADPGK 新抗原特异性 T 细胞 (CAST) 评分，ICB 治疗增加了四分之三患者的 CAST 评分， ICB 在扩大 TME 中抗原特异性 T 细胞中的作用。作者分析使用了 10d 和 20d 的时间点的测序数据，从本文来看其分析和模型还是受到 小鼠模型 、疫苗特异性 、 临床数据 、时间梯度 的局限性。

#paper https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8 Nat Rev Drug Discov 21, 201–223 (2022) 本文是一篇对于减肥药的综述性论文，主要介绍一下几点。 1.肥胖是一种慢性退化性疾病，不仅仅源于缺乏自律。将肥胖定义为一种慢性疾病而不是一种多种疾病的风险因素，生活方式和行为干预提供了中等的疗效，通过增加药物和/或手术干预提供了更优秀的效果。2.减肥药物发展历史以及减肥药物伴随的异质性、多基因和代谢靶点等安全隐患。3.新型减肥药物介绍，截止于2020年下半年FDA获批的减肥药物治疗。4.基于异质性患者需求的精准用药。 管住嘴，迈开腿。有病治病，没病健身。

#paper doi 10.1038 : A knowledge graph to interpret clinical proteomics data. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01145-6这篇文章发布了一个临床知识图谱 (CKG)，这是一个开源平台，目前包含近 2000 万个节点和 2.2 亿个关系，包括相关的实验数据、公共数据库和文献。CKG 图结构提供了一个灵活的数据模型，当新数据库可用时，该模型很容易扩展到新节点和关系。CKG 结合了统计和机器学习算法，可加速典型蛋白质组学工作流程的分析和解释。CKG 在 21 年初的时候就已经开源相关代码和数据库文件，当时我测试了相关的分析脚本还有蛮大问题，发表文章后又有一些新的不成熟的看法。另外一个阿斯利康的图谱文章写得对生信还蛮有收获。doi 10.1101 Biological Insights Knowledge Graph: an integrated knowledge graph to support drug development​