#paper DOI: https://doi.org/10.1016/j.gim.2025.101446. eGenetics in Medicine. 2025. HCSeeker: A classification tool for human genetic variant hot and cold spots designed for PM1 and benign criteria in the ACMG-AMP guideline. PM1是ACMG的变异解读指南中的中等致病性证据标准，内容变是异位于突变热点区域和/或关键且功能明确的无良性变异功能域（如酶的活性位点）时，可视为评估其致病性的中等证据。但由于缺乏可靠的变异热点数据库，PM1标准的应用仍存在局限性。相较于热点区域，冷点区域在指南中未获重视。为优化变异分类，我们建议纳入冷点区域以支持良性分类判定。为此，我们开发了HCSeeker工具，为PM1标准及“良性”标准提供数据支持。HCSeeker采用核密度估计与期望最大化算法识别热点与冷点区域。通过HCSeeker，我们在889个基因中识别出988个热点区域和682个冷点区域，并提供公共数据库（http://www.genemed.tech/hcseeker/）供研究者和临床医生查询变异位置，从而促进美国医学遗传学与基因组学学院及分子病理学协会PM1或“良性”标准的应用。 HCSeeker工具能有效识别基因内的变异热点与冷点区域，从而提升基因变异的可解释性。

#paper doi: https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100947. Genetics in Medicine. 2023. The landscape of reported VUS in multi-gene panel and genomic testing: Time for a change. 意义不明变异（Variants of Uncertain Significance，VUS）在基因诊断检测中较为常见，这类变异可能导致临床解读困难，并产生额外的后续成本，包括临床医生额外的时间投入。这篇文章的主要是为了调查多基因panel（Multi-gene Panels，MGPs）和外显子组及基因组测序（Exome and Genome Sequencing，ES/GS）诊断检测报告的VUS结果的发生率，评估不确定结果的影响范围，并探索减少其潜在不良影响的方法。研究收集了2020年至2021年间，北美地区19家临床实验室超过150万份测序检测报告的数据，分析因VUS导致的结果不确定率。结果发现，ES/GS导致的不确定结果（VUS）发生率（22.5%）显著低于MGPs（32.6%；P < .0001）。在MGPs检测中，不确定结果的发生率与检测基因数量呈正相关。与单样本检测相比，家系检测（trios，即父母-子女三人组合）能明显降低不确定结果的发生率（18.9% vs 27.6%；P < .0001），而基因组测序（GS）与外显子组测序（ES）相比在VUS发生率上无显著差异（22.2% vs 22.6%；P = ns）。 在多基因panel（MGPs）的检测中，观察到的VUS高发生率提示需要重新审视现行的变异报告规范。文章提出了一些减少VUS报告率的方法，采用其他方法（如对VUS进行亚分类及提供补充报告信息）或可同时提升两类检测的有效性。文章还根据研究结果的提示，建议将临床资源重点用于对有临床意义的VUS进行进一步跟踪评估。

#paper DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0634-7, Genetics in Medicine, 2020, Low-pass genome sequencing versus chromosomal microarray analysis: implementation in prenatal diagnosis. 这篇文章比较了 low-pass genome sequencing (GS)与chromosomal microarray analysis (CMA)两种方法在染色体异常的产前检测中的表现。征集了1023个产前诊断的样本，同时进行了低深度WGS和CMA来检测CNVs. 分析结果显示，低深度的WGS检测出124例的染色体数目异常和致病（p）或可能致病（lp）CNVs121例，同时还检测出17例其他临床相关的p/lpCNVs. 低深度WGS检测显著降低了需要进一步进行CMA检测的重复检测率（4.6%，47/1023），并且其所需DNA样本量更低（50ng）。文章认为，与CMA相比而言，低深度的WGS能够提供共临床有效信息，并且提升了检测的分辨率，增强了检测出嵌合性（mosaicism）异常的敏感性。这篇文献为低深度的WGS用于产前检测CNVs提供了证据支持。

#paper DOI:https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100879, Genetic in Medicine, 2023, Performance of prenatal cfDNA screening for sex chromosomes. 这篇文章的主要研究目的是评估和确认游离DNA (cfDNA) 筛查在未选择的产科人群中检测性染色体非整倍体 (SCAs) 的性能。采用的方法是基于SNP的实验方法，检测的性染色体异常包括monosomy X (MX) 和三种 sex chromosome trisomies (SCT: 47,XXX; 47,XXY; 47,XYY)。共有 17,538 例符合纳入标准。cfDNA 对 MX、SCT 和胎儿性别的性能分别在 17,297、10,333 和 14,486 个妊娠中进行了评估。cfDNA 对 MX 的敏感性、特异性和阳性预测值 (PPV) 分别为 83.3%、99.9% 和 22.7%；对 SCTs 的敏感性、特异性和阳性预测值分别为 70.4%、99.9% 和 82.6%。cfDNA 对胎儿性别预测的准确率为 100%。得出的结论是cfDNA 对 SCAs 的筛查性能与其他研究报告的结果相当。SCTs 的 PPV 与常染色体三体相似，而 MX 的 PPV 明显较低。在整倍体妊娠中，cfDNA 和产后遗传筛查的胎儿性别没有不一致。这些数据将有助于解释和咨询 cfDNA 性染色体结果。

#paper DOI: 10.1038/s41436-018-0295-y genetics in medicine, 2019,Performance of prenatal cfDNA screening for sex chromosomes. Copy-number variants in clinical genome sequencing: deployment and interpretation for rare and undiagnosed disease. 这篇文献是用测序的方法进行疾病相关的CNVs检测。研究分析比较了17个参考样本的测序和临床芯片检测CNVs的结果。进一步建立了以家庭为单位的基于测序技术的CNVs calling方法，并用79个罕见或未确诊案例的样本对该方法进行了验证。结果表明测序在CNV calling上与芯片效果无差。此外，文章建立的方法还可以检出UPD和三体的嵌合情况。这是一篇关注测序技术用于临床CNVsj检测文章，是了解目前临床已经广泛开展的CNV-Seq检测方法的前导和基础参考。