#paper 【doi】10.1038/s41590-024-01932-8 【发表年份】2024年 【期刊】Nature Immunology 【标题】Tumor editing suppresses innate and adaptive antitumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation 【内容总结】 这篇论文研究了肿瘤在发生过程中通过基因调控逃避免疫监视的机制，并探索了DNA甲基化抑制剂恢复免疫控制的可能性。研究人员使用转基因乳腺癌小鼠模型，比较了早期（5–10天）和晚期（30–35天）肿瘤的单细胞RNA测序结果，发现晚期肿瘤中主要下调的是固有免疫和适应性免疫相关基因，特别是干扰素信号通路和相关刺激基因（ISGs），而与增殖相关的恶性基因表达几乎不变。进一步实验表明，DNA甲基化抑制剂低剂量地西他滨（decitabine, DAC）可以逆转这些免疫基因的沉默，显著抑制肿瘤生长，提高肿瘤浸润性T细胞（CD8+、CD4+、NK细胞）的数量、功能和记忆性，并降低免疫抑制性髓系细胞比例。此外，DAC能诱导肿瘤细胞中坏死性凋亡和焦亡相关基因（如Ripk3、Gsdmd、Gsdme）的表达和炎性细胞死亡，从而增强免疫清除效应。简单说就是，肿瘤通过DNA甲基化沉默免疫基因逃避免疫，而抑制甲基化可以“解锁”这些免疫通路，重新激活对肿瘤的天然和适应性免疫控制。