#paper 【doi】10.1016/j.cell.2025.05.019；【发表年份】2025年；【期刊】Cell；【标题】MT-125 inhibits non-muscle myosin IIA and IIB and prolongs survival in glioblastoma。这项研究的目标是开发一种新药MT-125来治疗致命的胶质母细胞瘤（GBM），因为GBM是最具侵袭性的脑肿瘤，当前的治疗效果有限，而MT-125通过特异性地抑制非肌肉肌球蛋白IIA和IIB（NMIIA和NMIIB），这两种蛋白在肿瘤细胞运动、分裂和信号传递中起关键作用，从而阻断肿瘤生长。在方法上，研究人员首先设计了MT-125作为已知抑制剂blebbistatin的衍生物，通过生化实验验证它对NMIIA和NMIIB的高选择性（如抑制常数测定），并评估了其药代动力学、脑渗透性和安全性（包括动物毒性测试）；在体外实验中，测试了MT-125对GBM细胞侵袭、细胞分裂的影响（如Transwell入侵实验和细胞核多核化分析），以及它如何增加活性氧（ROS）水平和诱导铁死亡；在体内实验中，使用小鼠GBM模型（包括基因工程模型和患者来源的异种移植模型），给予MT-125单药或与放疗或激酶抑制剂（如sunitinib或paxalisib）联合治疗，监测生存期和肿瘤变化。结果显示，MT-125有效抑制肿瘤细胞侵袭和细胞分裂，导致多核化（如48小时后12%-25%细胞出现多核），并增加ROS和铁死亡，显著延长小鼠生存期（如单药治疗使中位生存期提高）；更详细地，MT-125表现出良好的安全性和治疗指数（如耐受剂量高达30 mg/kg），与放疗结合时通过ROS机制增强DNA损伤和细胞死亡，与PDGFR抑制剂sunitinib或mTOR抑制剂联合时产生强协同效应，在动物模型中生存期翻倍，部分小鼠实现长期缓解，这为GBM治疗提供了新的临床策略。