#paper 【doi】10.1038/s41586-025-08732-6；【发表年份】2025年；【期刊】Nature；【标题】VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy。本研究发现，电压依赖性阴离子通道2（VDAC2）在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。研究者利用CRISPR–Cas9基因筛选技术，发现VDAC2是免疫信号依赖的检查点，限制了干扰素-γ（IFNγ）介导的肿瘤破坏和肿瘤微环境的炎症重编程。研究中，靶向肿瘤细胞中的VDAC2能够增强IFNγ诱导的细胞死亡和cGAS–STING信号通路的激活，显著改善抗肿瘤效果和免疫治疗反应。通过全基因组遗传互作筛选，研究者确定BAK是VDAC2缺失诱导效应的介质。机制上，IFNγ刺激增加了BIM、BID和BAK的表达，而VDAC2的缺失则导致IFNγ诱导的BAK激活失控，进而引发线粒体损伤。随后，线粒体DNA异常释放到细胞质中，触发了cGAS–STING信号通路和I型干扰素反应的强烈激活。重要的是，共同缺失STING信号通路组分会削弱肿瘤细胞中VDAC2耗竭的治疗效果，这表明靶向VDAC2整合了CD8+ T细胞和IFNγ介导的适应性免疫与肿瘤内源性类固有免疫反应。研究结果揭示了VDAC2作为一个双重作用靶点，能够克服肿瘤免疫逃逸，并强调了协同破坏和炎症化肿瘤以实现有效癌症免疫治疗的重要性。