#paper DOI: 10.1056/NEJMoa2504747 英文标题: Customized Base-Editing Therapy for CPS1 Deficiency（基于案例内容概括） 发表时间: 2025年（《新英格兰医学杂志》正式发表） 核心突破 本研究首次为一名患有致死性氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症的6月龄男婴（KJ Muldoon）量身定制了体内碱基编辑疗法，并在7个月内完成从设计到临床施用的全过程，实现了“N-of-1”个性化基因治疗的里程碑。患儿在接受两次静脉输注（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg）后，血氨水平显著下降，能够耐受更高蛋白质摄入，且未再发生高血氨危象。 技术亮点 1. 平台化快速开发：采用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）+ 脂质纳米颗粒（LNP） 递送系统，仅需针对患者特定突变定制向导RNA（gRNA），极大缩短研发周期。 2. 精准无创编辑：ABE直接化学修饰DNA碱基（A·T→G·C），无需切割双链，避免传统CRISPR-Cas9的脱靶和插入/缺失风险。 3. 可重复给药优势：LNP递送允许剂量调整（二次输注），克服了AAV载体免疫原性高、仅能单次给药的局限。 局限与展望 - 随访时间短：目前仅报道7周临床数据，长期安全性与持久性需进一步验证。 - 成本与可及性：个性化疗法开发成本高昂，需推动平台化生产以降低费用。 - 拓展潜力：该“平台化+定制化”模式可推广至其他由点突变引起的肝脏代谢遗传病，为数百万罕见病患者提供新希望。 总结 本研究不仅成功挽救一名危重患儿，更验证了个性化基因编辑疗法在极短时间内从概念到临床的可行性，标志着基因治疗从“一刀切”迈向“量身定制”的新纪元。未来需聚焦长期监测、成本优化及适应症拓展，让精准医疗惠及更多罕见病患者。 原文链接："https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747" (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747)

#paper DOI: 10.1056/NEJMoa2400521 英文标题: DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness 时间: 2025年10月12日（《新英格兰医学杂志》正式发表） 核心突破 本研究针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋，首次采用双AAV1载体递送正常OTOF基因，成功恢复患者听力。12名参与者中，9人听力显著改善（平均听阈从＞90 dB恢复至45–55 dB），其中3人听力完全恢复正常（≤25 dB）。 技术亮点 双AAV载体设计：解决OTOF大基因（约6 kb）超载难题，通过重叠序列在细胞内精准拼接。 精准靶向：采用毛细胞特异性启动子Myo15，避免广谱启动子的毒性风险。 突破年龄限制：16岁青少年治疗后听力改善，挑战“听觉关键期不可逆”的传统认知。 局限与展望 当前样本量较小（n=12），长期疗效需＞5年随访验证。未来可拓展至其他耳聋基因（如GJB2），并探索非病毒递送系统。 总结：该研究实现了感觉神经系统功能的“正常化”修复，为遗传性耳聋提供了根治性新范式。