#paper doi: 10.1016/j.cell.2017.10.001. Epub 2017 Oct 26. McGranahan N, et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell. 2017 Nov 30;171(6):1259-1271.e11.  背景：CD8+ T细胞在机体内的杀伤肿瘤的免疫应答起到至关重要的作用。肿瘤细胞表面的肿瘤抗原并不能直接激活CD8+ T细胞，而必须经抗原提呈细胞（APC）摄入后加工成短肽，并通过表面的MHC-I类分子呈递至CD8+ T细胞。因此，MHC-抗原肽-TCR复合物的形成是CD8+ T细胞激活肿瘤免疫杀伤的关键一步（后续还需要有共刺激分子提供的第二信号，例如CD28）。人类组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是一组编码动物主要组织相容性抗原基因群的统称。人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）是MHC的表达产物。HLA I类分子存在于所有有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面。过去的研究表明，HLA的杂合性缺失（loss of heterozygosity in human leukocyte antigen ，LOHHLA）会影响T细胞的肿瘤抗原识别，导致肿瘤免疫逃逸。人体大部分细胞都含有两套HLA分子编码基因，它们分别来自父本和母本，如果HLA发生LOH，则意味着其中一套的编码基因可能发生完全或部分丢失。每个人的基因组包含多达6种不同HLA I类分子的等位基因，它们由三个基因（HLA-A，HLA-B和HLA-C）编码，位于6号染色体上。 研究内容：本研究开发一个基于高通量测序数据，专门计算HLA等位基因拷贝数变化，用于发现HLA的LOH的计算工具，名为LOHHLA。LOHHLA的主要分析流程包括：（1）从来自肿瘤和正常对照的样本的bam文件中提取HLA区域的reads，并转换成fastq文件。（2）将提取的reads重新比对到多个HLA等位基因区域，利用OptiType或Polysolver进行HLA分型。利用samtools计算mpileup，每一个比对位点的覆盖深度。（3）根据每个位点的测序深度的不同，确定同源HLA等位基因的多态性位点（call SNP）。（4）获取HLA等位基因区域的logR（tumor/normal coverage ratio，肿瘤组织和正常组织深度的比值）和BAF（类似VAF，对于每个多态性位点，HLA allele 1深度/（HLA allel1深度+HLA allel2））。（5）在考虑肿瘤纯度和倍性的情况下，对每个HLA基因计算HLA等位基因拷贝数变化。 本文应用该工具，在来自TRACERx队列的90位早期非小细胞肺癌（NSCLCs）患者中，发现40%（36/90）的患者存在HLA的LOH。进一步地，这些HLA的LOH与亚克隆新抗原负荷升高、APOBEC介导的体细胞突变产生、毒性T细胞活性增加以及肿瘤PD-L1表达阳性相关。