paper 【doi】10.1038/s41588-025-02403-y；【发表年份】2025年；【期刊】Nature Genetics；【标题】Scalable and accurate rare variant meta-analysis with Meta-SAIGE。【内容总结】本研究旨在解决现有罕见变异荟萃分析（Meta-analysis）方法在分析病例数极少的疾病（低患病率二元性状）时，容易产生假阳性结果（I型错误失控）且计算非常耗时的问题；为此开发了名为Meta-SAIGE的新方法，其核心是采用两种统计校正技术——鞍点近似（SaddlePoint Approximation, SPA）和基于基因型计数的SPA（GC-based SPA）——来更精确地计算关联显著性（P值），从而有效控制假阳性（例如，对于患病率1%的疾病，未校正方法的假阳性率是预期水平的近100倍，而Meta-SAIGE能将其控制在合理范围），同时通过一个关键优化即让所有表型分析共用同一个连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）矩阵，极大提升了计算效率（分析100种表型时，所需存储空间仅为另一种方法MetaSTAAR的4.44%）；实际效果验证表明，Meta-SAIGE在保持高检测能力（功效）的同时，其分析结果与合并所有原始数据的金标准方法几乎一致，且速度更快（对大型基因TTN进行荟萃分析时，速度比MetaSTAAR快24.7倍）；将该方法应用于英国生物银行（UK Biobank）和“我们所有人”（All of Us）两个大型数据库的83种疾病数据，共发现了237个显著的基因-疾病关联，其中有80个关联是在单独分析任一数据库时都无法发现的，这充分证明了Meta-SAIGE通过整合数据能够有效发现更多疾病相关基因。