paper 【doi】10.1038/s41588-025-02326-8；【发表年份】2025年；【期刊】Nature Genetics；【标题】Genetic variants affecting RNA stability influence complex traits and disease risk。【内容总结】这篇论文研究了基因变异如何通过影响RNA稳定性来调控基因表达并导致疾病风险。科学家们开发了一个叫RNAtracker的计算工具，利用Bru-seq/BruChase-seq代谢标记数据（在11种人类细胞系中追踪RNA随时间变化），区分了由转录调控（asRT）和RNA稳定性调控（asRS）引起的等位基因特异性表达。具体来说，他们发现了5,051个asRS变异涉及665个基因，这些变异显著富集于microRNA靶标区域和RNA结合蛋白位点，并通过MapUTR大规模并行报告实验和CRISPR基因编辑验证了其功能性。特别值得注意的是，asRS基因在免疫相关通路中高度富集，并与多种免疫系统疾病风险相关，例如系统性红斑狼疮和1型糖尿病。这项研究揭示了RNA稳定性这一被忽视的调控机制在连接遗传变异与疾病中的关键作用。主要方法包括：1）RNAtracker算法用β-二项混合模型分析时间序列RNA数据；2）ActD转录抑制实验验证稳定性调控；3）MapUTR和MPRAu高通量筛选功能性变异；4）CRISPR prime editing直接验证因果变异；5）GWAS和TWAS分析疾病关联性。