#paper doi: 10.1126/science.adz6436. Evolving rare B cell lineages for an effective HIV vaccine. 文章介绍了2个研究团队针对HIV疫苗设计的策略，基于B细胞谱系诱导产生广谱性中和抗体（bnAb），目前处于初步临床概念验证。 1.HIV治疗和现有疫苗进展 （1）治疗：终身抗逆转录病毒疗法，持续、终生服用抗逆转录病毒药物来控制病毒复制，无法治愈 （2）现有疫苗：目前有一定疗效的HIV疫苗为RV144疫苗，疫苗表达HIV包膜糖蛋白（gp120）的传统病毒载体，在受试者体内诱导产生抗体。 2.HIV疫苗研发的挑战 HIV的高突变性以及gp120上关键表位难以被抗体接近； 开发有效的疫苗要求：能够诱导B细胞产生抗体，能抵御多种HIV毒株，该类抗体在自然感染中很少产生 3.基于B细胞种系靶向的疫苗 （1）研究发现：有一类bnAb（如VRC01）靶向gp120上与T细胞表达的CD4蛋白结合的位点，保护受试者面授感染。 （2）潜力疫苗：疫苗刺激B细胞产生广谱中和抗体 (bnAbs)，诱导类似VRC01的bnAb产生 （3）研究进展：2个研究团队分别基于B 细胞谱系开发有效的HIV疫苗策略，目前处于初步临床概念验证。 （4）种系靶向策略 预测bnAb的前体抗体-->基于gp120的修饰抗原，筛选产生VRC01类bnAb前体的B细胞-->B细胞扩增，免疫强化， a.初始启动抗原：幼稚B细胞-->暴露于HIV糖蛋白 (gp120) 的免疫原性表位-->B细胞成熟，分泌保护性抗体-->筛选识别gp120特定表位的种系B细胞； b.加强抗原：异源HIV毒株的gp120样蛋白进行加强免疫，促进bnAb特异性B细胞扩增 （5）诱导bnAb的问题 a.HIV高突变性以及gp120结构元件的的复杂性； b.B细胞发育过程中基因的重排，CDR3区域特别长，稀有； c.bnAb倾向于多反应性或自身反应性，人体会自动清除该类B细胞； （6）筛选的问题挑战 a.竞争与稀释效应：生成bnAbs前体的B细胞可能被其他针对非保守表位的B细胞“稀释”或竞争压制。 b.过度特异”限制了抗体的广谱性：亲和力成熟可能使其抗体过于特异化，偏离广谱中和的路径，无法诱导产生天然变异株的中和抗体 （7）临床验证 a.问题：部分受试者出现慢性荨麻疹/瘙痒症 b.高剂量和低剂量；接种年龄， c.还需关注：广泛保护免受HIV变异株的侵害，防止病毒逃逸