#paper  Doi:10.1126/science.adz6423. Beyond the native repertoire (2025). 根据最近发表在science杂志上的3篇利用AI设计人工T细胞受体的文章，写的Perspective文章。AI在免疫治疗领域一个很有前瞻性的研究工作。 问题：癌症免疫疗法传统方法是从患者体内分离T细胞。T细胞进行改造，TCR受体能够识别癌细胞pMHC呈递的短肽，监测威胁并攻击癌细胞。但该技术的问题是天然存在的TCR通常对肿瘤抗原的亲和力不够理想。 研究目的：3篇文章利用AI设计高特异性 pMHC 结合“人工 TCR”，能更精确地靶向肿瘤抗原，有望加速癌症免疫疗法。基于大量蛋白质序列或结构数据集训练的生成式蛋白质模型，正在根本性地改变人工T细胞受体（TCR）的设计。 解决思路： Householder等、Johansen等和Liu等研究团队均采用了同一套核心先进人工智能工具。 （1）AlphaFold2——可根据氨基酸序列预测蛋白质的三维结构——被用于预测目标pMHC结构； （2）RoseTTAFold扩散模型——生成具有预测结构亲和力与选定pMHC结合的稳定蛋白单体（单聚肽支架）的多样化序列。 （3）基于深度学习的蛋白质序列设计方法——蛋白质消息传递神经网络（ProteinMPNN）——预测出多个可能的氨基酸序列，这些序列将生成选定的支架结构。 （4）随后再次调用AlphaFold2，预测每个支架设计与目标pMHC的结合方式，并基于iPAE指标进行排序。 （5）通过使用ProteinMPNN生成更多样化的序列，并随后通过酵母表面展示法进行pMHC结合实验验证，最后在T细胞中进行功能实验。 尽管三项研究的方案在基本方法和工具上具有可比性，但具体应用在细节和规模上存在差异。