翁凯
(2024-04-30 22:44):
#paper doi：10.1101/2024.03.18.585576，bioRxiv，2024-03-19。Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains。这个研究首次在人群规模对人脑前额叶区域进行了单细胞核转录组、染色质可及性测序，然后在细胞类型的精度对基因调控网络、细胞通讯网络等方面进行了生理和病理条件下的探究。研究结果可以在项目（brainSCOPE）的官网获取。官网：http://brainscope.psychencode.org。该研究用了388个人的脑。其中333个是该研究产生的，55个是外来的；健康个体有182个，其余有精神分裂症、双相障碍（抑郁狂躁型忧郁症）、自闭症或老年痴呆。388个个体有snRNA-seq数据。59个个体有snATAC-seq数据，其中40个的是snMultiome（对同一个细胞既测转录组又测ATAC）。质控后共280万个细胞核（注释到了28种细胞）。【研究角度及部分主要发现】1，对每种细胞找cis-eQTL和cis调控元件。2，构建细胞类型特异性的基因调控网络和细胞间通信网络，并展示这些网络在衰老和神经精神疾病中的变异。3，探究每种细胞的占比、基因表达、表观遗传和年龄、老年痴呆的关联。用基因表达量构建预测年龄的摸型。发现有6种细胞的转录组有很强的预测能力。4，在每种细胞里构建摸型，用遗传变异预测对细胞、组织的基因表达的影响。模拟基因序列的干绕对基因表达、表型（包括疾病倾向）等下游的影响。【研究的不足或未来研究方向】 1，RNA表达量不能代替蛋白表达量。这在某些脑区尤其突出。2，人去世后的脑组织和活人的脑组织有区别。3，研究更多脑区，以及发育、衰老中的脑区或者类器官。4，整合更多类型的数据，比如成像数据，用于提升预测表型的能力。【应用前景】1，为理解神经精神疾病的分子机制提供了新的视角，有助于发现新的治疗方法。2，通过整合模型（LNCTP），可以从基因型数据中预测个体的细胞类型特异性功能基因表达，为精准医疗提供工具。3，研究结果可用于优先考虑潜在的药物靶点，并模拟特定基因的表达变化，以预测其对疾病表型的潜在影响。4，该研究创建的brainSCOPE资源库可供其他研究者使用，以进一步探索大脑的分子结构和功能。总体而言，这项研究通过大规模的单细胞分析，为理解人类大脑的复杂性、疾病机制和潜在的治疗干预提供了宝贵的资源和新的洞见。
bioRxiv : the preprint server for biology,
2024-Mar-30.
DOI: 10.1101/2024.03.18.585576
PMID: 38562822
Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains
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Abstract:
Single-cell genomics is a powerful tool for studying heterogeneous tissues such as the brain. Yet, little is understood about how genetic variants influence cell-level gene expression. Addressing this, we uniformly processed single-nuclei, multi-omics datasets into a resource comprising >2.8M nuclei from the prefrontal cortex across 388 individuals. For 28 cell types, we assessed population-level variation in expression and chromatin across gene families and drug targets. We identified >550K cell-type-specific regulatory elements and >1.4M single-cell expression-quantitative-trait loci, which we used to build cell-type regulatory and cell-to-cell communication networks. These networks manifest cellular changes in aging and neuropsychiatric disorders. We further constructed an integrative model accurately imputing single-cell expression and simulating perturbations; the model prioritized ~250 disease-risk genes and drug targets with associated cell types.
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