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2022, American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. DOI: 10.1002/ajmg.c.31987
2022-07-03 00:04:00
#paper doi:10.1002/ajmg.c.31987 American Journal of Medical Genetics, 2022, Genetic testing and glomerular hematuria - A nephrologist's perspective. 这篇综述介绍了Alport综合征(一种遗传性肾炎)的诊断和早期治疗方法的演变。该疾病表现为血尿,但并非急性外伤引起,而是与慢性炎症相关,且具有遗传性。该疾病发现于1920年,但直至2003年才被报道有药物可以进行治疗(之前只能选择透析和肾移植)。长期的临床病例积累和观察研究,确定了该疾病的遗传性,以及定位出COL4A3、COL4A4和COL4A5这三个基因与该疾病相关。由于血尿的原因很多,Alport综合征也存在各种不同程度症状的谱系分布,因此其诊断也需要开展对上述三个基因的突变检测。基因检测方法早期使用Sanger(一代测序),后来改为使用NGS(新一代测序,或者称为二代测序),无论哪种方法,都存在费用高昂等问题。在临床肾病专家的角度,会通过显微镜观察尿液中血细胞的形态等特征,帮助确定血尿的来源是否为肾小球,并综合考虑患者个体因素,确定是采取基因检测方法,或是肾活检方法。各种检测方法都并不完美,需要通过彼此互补来帮助进行疾病确诊。诸如对三个基因的检测,在NGS时代可以开展全外显子测序,不仅可能发现这三个基因上从未被报道过的难以判断致病性的突变,也可能发现与此疾病相关的其他基因突变,这些突变的解读,则需要依赖于遗传咨询师的辅助配合。这篇综述中展示的临床诊治路径(及其演化),反映了对这些信息的综合利用,以及从使患者受益的角度,该以何种顺序来组合不同的检测方法。
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2020, Journal of Virology. DOI: 10.1128/jvi.01509-20
2022-07-02 20:10:00
#paper Zheng Y, Jönsson J, Hao C, et al. hnRNP A1 and hnRNP A2 inhibit splicing to HPV16 splice site SA409 through a UAG-containing sequence in the E7 coding region[J]. Journal of Virology, 2020. DOI: 10.1128/jvi.01509-20 PMID: 32759322 PMCID: PMC7527060 该文章研究发现hnRNP A1和hnRNP A2通过E7编码区中含有UAG的序列抑制HPV16剪接位点SA409的剪接。人乳头瘤病毒16型(HPV16)属于HPV的高危型,并导致多种肛门,生殖器癌和头颈癌,一般大家最熟悉的就是宫颈癌,实际上高危型HPV可以引发多种癌症。HPV16的两种蛋白E6和E7可防止细胞凋亡并促进有丝分裂,对HPV16生命周期的完成、感染细胞的转化和恶性肿瘤的维持至关重要。E6和E7由两个通过选择性剪接以互斥方式生成的mRNA产生。虽然E6蛋白是由未拼接的mRNA制成的,但E7是由相同前体mRNA的拼接版本制成的。由于恶性转化需要足够数量的E6和E7,这种复杂的基因表达排列使得E6和E7的表达容易受到外部干扰。由于没有针对HPV16的抗病毒药物,详细了解HPV16 E6和E7 mRNA剪接的调节可能会发现新的治疗靶点。文章可总结为:1. E6,E7是HPV的重要蛋白他们对HPV的繁殖至关重要同时可以改变宿主的基因导致癌症。 2. E6,E7由HPV的同一段基因上的位点来调控。 3. 受到hnRNA1或者hnRNA2的调节,位点会做出不同反应从而影响E6或者E7的产生。hnRNP A1和A2对E6编码区这个非常脆弱的HPV16剪接事件有相反的影响。 4. hnrnpa1和A2对hpv16mrna剪接的影响差异主要是由于这两种蛋白的C端保守程度较低。结果还表明,hnRNP A2与其他下游RNA序列相互作用,以促进剪接到下游的3′-剪接SA742,而不是导致内含子保留在E6编码区。
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2022, BMC Bioinformatics. DOI: 10.1186/s12859-022-04798-5
2022-07-02 00:24:00
#paper doi:10.1186/s12859-022-04798-5 BMC Bioinformatics, 2022, DeepPN: a deep parallel neural network based on convolutional neural network and graph convolutional network for predicting RNA-protein binding sites. 识别RNA与蛋白的结合位点(RBP),是研究基因调控的重要内容。传统采用免疫沉淀等方法进行高通量的筛选和测定,但实验方法存在诸多局限,故人们尝试开发了许多计算工具来预测RBP,这其中大多为根据序列和结构信息进行数学计算的方法。深度学习技术,由于能够自动根据数据学习到重要且复杂的隐藏特征,因此也逐步被应用到这个问题上来。本文的研究,在考虑深度学习技术时,采用了图卷积网络(GCN)中的ChebNet。该方法过去多被用于光谱数据,且近年的研究在fMRI、图像语义分割等领域也都取得不错效果。于是本文基于CNN和ChebNet搭建了一个名为DeepPN的并行深度神经网络,并在24个真实数据集上进行测试,效果优于其他同类方法。推测可能是由于本文方法利用了统计频率来补充特征,因此取得了更好的性能。
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2022, bioRxiv. DOI: 10.1101/2022.06.27.497710
2022-07-01 07:57:00
#paper doi:10.1101/2022.06.27.497710 bioRxiv, 2022, PaliDIS: A tool for fast discovery of novel insertion sequences. 这是一篇有关的生信工具的文章,通讯作者来自Wellcome Sanger Institute。该工具从宏基因组数据中,寻找彼此之间含有相同重复片段的序列,将其比对到各组装好的微生物基因组上,将连锁位于同一组装序列且彼此反向互补的重复片段筛选出来,并经过一系列质控过滤,从而鉴别出在微生物基因组上发生的倒位形式的移动元件,以此帮助对耐药基因及其在不同菌种之间传播进行研究。类似流程在人类基因组分析中并不少见,且基本都是根据基因组事件及其序列特征直接进行实现,方法本身算不上有什么特别的创新之处。只不过应用于特定场景的特定数据集(在这篇文章里,数据是来自HMP,Human Microbiome Project,人类微生物计划),对分析结果进行(关于该移动元件的)统计描述和分析,倒是可行且常见的研究套路。
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2022, Science. DOI: 10.1126/science.aaw9021
2022-06-30 23:59:00
June:
#paper doi: 10.1126/science.aaw9021. Epub 2022 Jan 7.Tissue geometry drives deterministic organoid patterning该研究提出了一种指导基于干细胞的器官发生的方法,该过程完全由“随机”自组织驱动。该研究还验证了长期存在但未充分探索的形态发生范例,其中组织的当前形状可以帮助图案化和指定组织的发育过程,从而确定组织的未来形状。在肠隐窝形成的情况下,出芽不仅可以跟随Paneth细胞的出现,而且还可以先于它。该研究的类器官培养物可用于回答现有类器官和动物模型无法解决的问题,它们可以将类器官技术转化为现实世界的应用。
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2022, Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110374
2022-06-30 23:48:00
#paper BCL-XL inhibition induces an FGFR4-mediated rescue response in colorectal cancer.Cell Rep. 2022 Feb 15;38(7):110374. doi:10.1016/j.celrep.2022.110374 世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)公布的2020年全球最新癌症负担数据显示,我国结直肠癌的总体发病率已升至第二位。早期的结直肠癌患者,在采取有效治疗的情况下,5年生存率能达到90%。然而,如果对于晚期,尤其是发生转移的结直肠癌患者,尽管采取化疗和靶向治疗,生存率也仅为5%-15%。耐药性是治疗失败产生的重要原因之一。前期的研究表明,瘤内肿瘤干细胞(CSC)是导致结直肠癌患者发生耐药的潜在帮凶,未被杀死的CSC往往会利用本身干细胞特性,促进肿瘤的发生和发展。BCL-XL是Bcl-2家族成员之一,具有抗凋亡的功能。BCL-XL主要是通过两种机制来防止凋亡,一是通过与凋亡蛋白结合来抑制其凋亡作用,二是直接在线粒体外膜上形成寡聚体通道以在细胞应激时维持线粒体膜正常形态。BH3 mimetics是BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特异性抑制剂。临床上,使用高剂量的BH3 mimetics虽然能够很好诱导肿瘤细胞的凋亡,但也对大大损伤正常细胞。本研究通过一种高效的药物靶点筛选系统,发现了FGFR4是在使用低剂量BCL-XL抑制剂下,负反馈调节通路中的一个重要协同物。同时,通过实验证实了FGFR4介导的信号通路下游分子ERK和MCL-1。ERK和MCL-1蛋白分别是促进细胞增殖和存活重要分子。体外细胞实验和患者来源体外类器官证实,FGFR4抑制剂能通过抑制MCL-1的表达,提高低剂量BCL-XL抑制剂对CSC的促凋亡作用,并且对正常结肠细胞和血小板的损伤较少。
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2020, Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-020-0477-0
2022-06-30 23:44:00
#paper DOI: 10.1038/s41556-020-0477-0 Nat Cell Biol. 2020 Transcriptional diversity and bioenergetic shift in human breast cancer metastasis revealed by single-cell RNA sequencing. 本文建立了患者来源的乳腺癌异种移植(PDX)小鼠模型,利用单细胞测序技术来检测乳腺癌转移过程中少量转移细胞的转录组变化。通路分析显示线粒体氧化磷酸化是微转移肿瘤上调的top通路,而乳腺癌原发灶主要是糖酵解酶上调。利用流式细胞分析,qPCR以及代谢组学证明微转移灶中氧化磷酸化途径的上调。当使用寡霉素抑制氧化磷酸化途径时,可显著减弱乳腺癌肿瘤转移至肺,表明线粒体氧化磷酸化途径可作为防止乳腺癌患者转移的治疗靶点。本研究表明,转移的乳腺癌细胞不是通过糖酵解来获得能量,而是优先通过线粒体氧化磷酸化途径供能,这为预防癌症的扩散提供了新思路。
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2022, Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-022-01244-9
2022-06-30 23:25:00
小W:
#paper doi: DOI: 10.1038/s41590-022-01244-9 Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche 本篇文章主要讲述利用小鼠模型研究糖皮质激素信号传导和调节性 T 细胞协同维持毛囊干细胞的生态位。在本研究中,通过特异性性敲除小鼠(GR cKO) Treg 细胞中的糖皮质激素受体 ( GR),证明GR 和 Foxp3 在 Treg 细胞中协同作用以诱导转化生长因子 β3 (TGF-β3),从而激活 HFSCs 中的 Smad2/3 并促进 HFSC 增殖,促进毛发的再生。实验过程:在 HF 处于静止期(休止期)时去除毛干,pSmad1/5 信号通路呈阳性,48 小时内,局部皮肤中的糖皮质激素水平逐渐增加,对 PD4 天对从 GR cKO 和 WT 对照小鼠分离的 CD34+进行RNA-seq 差异基因表达和多细胞相互作用网络分析,发现Tgfβ3--Tgfbr 信号通路具有较高得分。免疫荧光和流式细胞术分析评估,Treg 细胞中 GR 的消融不会破坏脱毛后的整体皮肤免疫稳态。染色质免疫沉淀和CRISPRi系统,证实Tgfb3 和 Ttll5 的内含子区域中的 GR 和 Foxp3 结合峰是 GR 和 Foxp3 用于直接调节 Treg 细胞中 Tgfb3 表达的增强子,WT 小鼠pSmad2/3 呈阳性,确定了由 GR--TGF-β3 轴介导的 Treg 细胞和 HFSC 之间的通路。其他:1.不同组织驻留 Treg 细胞是否共享的共同调节模块2.不同浓度的糖皮质激素通过不同途径来促进和抑制斑秃
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2018, Cancer Discovery. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134
2022-06-30 23:08:00
#paper 10.1158/2159-8290.CD-17-1134 Cancer Discov. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression 文章要点 1.与正常的胰腺相比,癌性胰腺有明显更丰富的微生物组 2.肿瘤胰腺特定细菌数量有所增加 3.微生物群消融可以防止侵袭前和侵袭性PDA 4.细菌消融与肿瘤微环境免疫原性重编程有关 5. 上述变化包括髓源性抑制细胞的减少和 M1 巨噬细胞分化的增加,促进 CD4 + T 细胞和 CD8 + 的Th1 分化T 细胞活化 6.细菌消融通过上调 PD-1 表达来提高检查点靶向免疫疗法的疗效 7.PDA 微生物组通过差异激活单核细胞中的选择 toll 样受体来产生耐受性免疫程序 8.内源性微生物群促进了 PDA 的免疫抑制特性,微生物组具有作为调节疾病进展的治疗靶点的潜力 9.文章发现独特而丰富的微生物组通过选择性 toll 样受体连接导致 T 细胞无反应性驱动抑制性单核细胞分化。靶向微生物组可防止肿瘤发生、逆转肿瘤内免疫耐受性,并使基于检查点的免疫疗法有效。这些数据对于理解胰腺癌中的免疫抑制及其在临床中的逆转具有重要意义。
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2021, Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-03091-w
2022-06-30 22:52:00
#paper 10.1038/s41586-020-03091-w. Nature. Genomic basis of geographical adaptation to soil nitrogen in rice. 推荐理由:这篇文章是水稻里面发现了一个关于适应当地土壤环境相关氮利用效率的基因。本研究课题的试验方式是先通过GWAS在不同区域环境下氮素利用的密切相关的性状进行定位,鉴定发现OsTCP19。后续发现该基因缺失了29bp的插入导致不同水稻品种之间不同的基因表达量和对氮素反应分蘖能力的变化。在野生稻和栽培稻中鉴定该基因29bp位点的变化,且发现现代栽培品种中该位点丢失,丢失的位点导致氮的利用率低。后续又进行全国各个区域试验,证明这个基因能够提高氮利用率,可以减少氮肥的施用,也能改善土壤中过量的氮素对环境的污染。很漂亮的正向遗传研究,从基因定位,得到转基因,转基因验证,大田产量验证,每一步逻辑都很严谨且证明的过程流畅。
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2018, Science. DOI: 10.1126/science.aav1898
2022-06-30 22:36:00
#paper doi:10.1126/science.aav1898 Science 362, 420 (2018). The chromatin accessibility landscape of primary human cancers。推荐理由:这篇文章对TCGA数据库的23种癌症的410份肿瘤组织的ATAC-seq数据进行了分析,得到562,709个染色质开发区域。其中远端调控区域具有癌种特异性,将癌种间差异最大的250,000个区域通过tSNE分成18个cluster,发现这18个cluster based clustering schemes和mRNA based clustering schemes相关性很好,和癌种也有强相关性。
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2021, 经济研究. CNKI ID: JJYJ202112010
2022-06-30 22:25:00
#paper 早进城的回报:农村移民的城市经历和就业表现[J].经济研究,2021,56(12):168-186.这篇文章是我随机找的一篇,更多的是满足好奇心。论文用两阶段最小二乘法,以进城年龄为主要依据,通过对中国流动人口数据(数据来源于:2017年国家卫计委流动人口动态监测数据,感兴趣的各位可以把数据集下载下来试试看)识别进行分析,结果表明农村移民要“趁早”,早期的农村移民表现出的城市学习效应,这里的学习效应并不是在学校接受教育所致,而是真正在城市中稳定就业带来的,城市越大效果越明显。作者随后分析这种学习效应的内在机制,利用流动人口监测数据,区分移民进城和从事当前工作的先后顺序,表明非认知能力的提高确实是进城生活后获得的,同样,不同的工作也会带来不同的学习效应,如现代服务业优于第二产业等等,但文中并未进一步区分。至于论文中部分系数的拟定,尚待考究和确认,部分结果也因篇幅原因没有做进一步的解释说明~ 最后,文章指出,如何建设对青年人和低收入人群体更包容的城市,是除政府提供的公共服务之外更重要的问题。
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2018, Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-018-0129-5
2022-06-30 22:15:00
#paper 10.1038/s41588-018-0129-5。Nature Genetics。2018。Genetic identification of brain cell types underlying schizophrenia。貌似是第一批利用单细胞转录组来定位遗传学研究积累的候选致病基因富集在哪些细胞类型。这有利于进行更细致的机制研究。
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2018, Child Development Perspectives. DOI: 10.1111/cdep.12275
2022-06-30 21:45:00
#paper doi:10.1111/cdep.12275 Child Development Perspectives, (2018), Fathers Are Parents, Too! Widening the Lens on Parenting for Children’s Development. 此前谈到亲子关系一般讨论和研究的都是母子关系,最近这些年人们开始关注父亲的作用,然而,父亲为什么会在亲子关系中起作用呢?最近的研究发现,父亲对子女成长的影响既有直接的影响也有间接的影响。儿童发展处于一个非常丰富的生态系统里,这个系统有助于全面解释儿童的发展,其中,亲子关系,尤其是父子关系是一个非常重要的影响因素。父子关系反映了当下的家庭生活,对父子关系进行界定和评估是研究中非常重要的事情,然而,此前的研究中父亲一直都是缺失的,这篇文章首先讨论了父亲缺失的原因。然而,父亲是家庭系统中不可缺少的一部分,家庭是一个生态系统,父子关系是其中的一个子系统。相关模型告诉我们父子关系具有多样性,而且父子关系是如何变化的。最新的模型是基于动态系统的,这更有助于理解父亲在子女发展中的影响,人们很容易发现父亲在以直接和间接地方式影响子女成长。比如以教育水平和收入水平为指标的父亲的社会阶层在直接影响子女成长。父亲也会通过母亲这个中介间接影响子女成长。最后文章探讨了父子关系的评估方法,比如问卷法、视频记录法、质性研究法和神经科学方法等,多个研究方法的使用有助于更好地父亲与母亲在子女成长中所起作用的不同,也有助于确定研究结果的效度。
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2020, 2020 IEEE/CVF Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR). DOI: 10.1109/CVPR42600.2020.00470
2022-06-30 17:14:00
#paper doi:10.1109/CVPR42600.2020.00470 CVPR 2020 Fast Symmetric Diffeomorphic Image Registration with Convolutional Neural Networks 这篇图像配准论文的思路新颖,不同于以往浮动图像朝着固定图像配准的思路,本文将浮动图像和固定图像同时朝着中间图像进行配准。在图像配准过程中,需要保证变形场的微分同胚性,即需要保留图像的拓扑结构,保证变形场是可逆的(不发生折叠)。以往的基于学习的方法通常通过给变形场施加一个全局的正则化来实现这一要求。但是这种做法引入了超参数,要么容易导致变形场过度平坦使得配准精度下降,要么变形场变形过大无法保证变形场不发生折叠。受到传统的对称图像归一化方法的启发,本文提出了一种新的、有效的无监督对称图像配准方法,该方法使微分纯映射空间内图像之间的相似性最大化,并同时估计正变换和逆变换,使得输入的图像从两个方向朝中间对齐,能够同时保证配准精度和变形场的微分同胚性。
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2022, arXiv. DOI: 10.48550/arXiv.2201.12086 arXiv ID: 2201.12086
2022-06-30 17:08:00
#paper doi:https://doi.org/10.48550/arXiv.2201.12086 BLIP: Bootstrapping Language-Image Pre-training for Unified Vision-Language Understanding and Generation. arXiv:2201.12086 [cs]. BLIP 是一个统一的视觉语言预训练(vision-language pre-training, VLP)框架,从有噪声的图像文本对中学习。 BLIP 通过自展标注(bootstrapping the captions),可以有效地利用带有噪声的 web 数据,其中标注器(captioner)生成标注,过滤器(filter)去除有噪声的标注。本模型属于开源的视觉语言模型中性能较好的(2022年6月),可以直接docker部署,应用于多个视觉语言下游任务。我们尝试了以后可以一定程度上实现zero-shot的功能。在VQA 2.0数据集上性能较好。思考下一步将其作为预训练模型,微调后应用于落地的其它下游任务。
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2017, Journal of Family Theory & Review. DOI: 10.1111/jftr.12227
2022-06-30 16:52:00
#paper doi:10.1111/jftr.12227 Journal of Family Theory & Review, (2018), Father Love and Mother Love: Contributions of Parental Acceptance to Children’s Psychological Adjustment. 在家庭教育中,父亲的作用不容忽视,在子女心理发展中和母亲一样各自起着独特作用,只是,这种独特性和相对重要性仍然没有定论。此前研究更多从实证研究的角度探讨父亲教养方式在子女心理问题或健康中的作用,该研究则从元分析的视角比较了子女感知到的父亲和母亲的接纳对子女成长的影响。该研究基于127份研究进行,这些研究都采用子女报告的方式获取数据,自变量均是父亲和母亲对子女的接纳,结果变量是子女发展指标。首先,不论父母性别如何,子女都能够从感知到的父母的接纳中受益并积极发展,父母的接纳都能够显著预测子女的适应状况。但是,在具体指标方面可以发现父母影响的差异,父亲接纳通常与子女的问题行为和精神病理学等指标密切相关,而母亲的接纳则往往有助于子女在社会情绪方面的积极发展。当然,父母接纳也会共同影响子女适应,即通过交互影响的方式以及与其他因素交互影响的方式影响子女。父母的接纳与子女发展的关系会因子女的性别不同而有所不同,当然,这一关系也会因文化不同而有差异。这一结果对推进积极父子关系的建立和科学家庭教育是有利的,父亲不应该在家庭教育中缺失。
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2021, Signal Transduction and Targeted Therapy. DOI: 10.1038/s41392-021-00572-w
2022-06-30 16:51:00
#paper . doi:10.1038/s41392-021-00572-w 分享一篇发表在2021年nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy的有关肿瘤靶向治疗小分子药物研发的综述:Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives. Signal Transduction and Targeted Therapy。 这篇文章汇总了自2001年第一个靶向治疗药物伊马替尼(格列卫--我不是药神)上市以来二十年间89种抗肿瘤小分子药,其对应的靶点涵盖了酪受体氨酸激酶抑制剂(ALK/c-MET/EGFR/FLT3/VEGFR/FGFR/PDGFR/NTRK)、非受体酪氨酸激酶抑制剂(BCR-ABL/BTK/JAK)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(BRAF/MEK/ERK/CDK/PI3K/AKT/mTOR)、酪氨酸激酶样激酶抑制剂(BRAF/MEK/ERK/CDK/PI3K/AKT/mTOR)、 表观遗传抑制剂(EZH/HDAC/IDH1,2)、BCL-2 抑制剂、PROTEASOME 抑制剂、以及合成致死(PARP)。这些靶点中酪氨酸激酶获批的药物最多。本文章并没有太多新颖之处,主要是以量取胜,几乎每一种药物都有相关内容的阐述,所以工作量还是蛮大的。这篇文章适合当做字典对靶向药的查询使用。
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2022, Entropy. DOI: 10.3390/e24060819
2022-06-30 16:36:00
#paper https://doi.org/10.3390/e24060819 Competency in Navigating Arbitrary Spaces as an Invariant for Analyzing Cognition in Diverse Embodiments 我们在3d空间的导航能力熟视无睹,其实不然,很多女士对方位非常困惑;另外从认知角度看,各种认知能力及不同的知识的掌握都类似于在特定的数学空间的导航能力。这篇论文分析了生物空间的不同导航情况,比如dna的展开,身体发育的展开;这些空间的适用性行为在大脑之前就存在,而且很稳定,很智能;作者从自由能的主动推理推导出一个动作空间的抽象,更多可参考:https://mp.weixin.qq.com/s/e6xmn7Xo-mp9UuuxKWVJ6g
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2020, Frontiers in Computational Neuroscience. DOI: 10.3389/fncom.2020.00041
2022-06-30 16:23:00
#paper https://doi.org/10.3389/fncom.2020.00041 An Active Inference Approach to Modeling Structure Learning: Concept Learning as an Example Case 概念学习是AI的难点,如果学习新概念,去掉冗余概念或冗余认识,提高认知的泛化,及使用无监督学习,这几个难点合在一起更难,这篇论文对概念学习进行了尝试和验证,给出了良好结果的实验,值得参考:https://mp.weixin.qq.com/s/lSkIsuTiDESVBxZcm9PY-w
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